炎癥因子IL-6的“性別偏見”：損傷女性多巴胺神經元，卻觸發男性代償機制

越來越多的證據表明，炎癥增強與抑郁癥的行為病理機制相關。既往研究發現，給予炎癥刺激可導致動機缺陷，其機制與腹側紋狀體激活減弱有關并伴隨多巴胺（DA）可用性和釋放減少。然而，炎癥引發多巴胺功能障礙的潛在機制仍未知。

2026年1月14日，埃默里大學Zhexing Wen在Neuropsychopharmacology發表 ：Synaptic effects of interleukin-6 on human iPSC-derived dopaminergic neurons，揭示了白細胞介素-6對人誘導多能干細胞來源的多巴胺能神經元的突觸作用。

作者研究了炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）對健康男性和女性志愿者來源的人iPSC多巴胺能神經元的影響，發現顯著的性別差異：在女性神經元中，IL-6抑制多巴胺釋放、降低神經元放電、減緩突觸囊泡運輸并減少停靠在突觸前膜的囊泡密度，轉錄組數據也支持這一抑制性表型；而在男性神經元中，IL-6反而誘導一種代償性反應，表現為突觸囊泡運輸速度和密度增加、突觸前終末結構增強。這種保護效應由長鏈非編碼RNA MIAT 介導，當在男性神經元中敲除MIAT后IL-6的有害效應顯現，包括多巴胺釋放減少、放電減弱和囊泡停靠下降。此外，JAK抑制劑巴瑞替尼可有效逆轉IL-6對女性神經元的抑制作用。該研究揭示了炎癥對多巴胺能神經元的作用具有性別特異性機制，并為高炎癥狀態抑郁癥的精準抗炎治療提供了潛在藥理靶點。

圖一 IL-6 降低女性多巴胺能神經元的多巴胺釋放和神經活動

為在人類特異性模型中研究炎癥對多巴胺能神經元的影響，作者從3名男性和3名女性健康供體的iPSC分化出多巴胺能神經元（培養8周），這些神經元表達典型標志物（如TH、NURR1、VMAT2）并攜帶IL-6受體（IL-6R）且IL-6處理后IL-6R表達進一步升高。

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結果：

功能實驗顯示：在女性神經元中，IL-6（5 ng/mL，24小時）顯著減少多巴胺釋放（ELISA檢測）并抑制電活動（MEA記錄：放電頻率、簇發放等均下降）； 在男性神經元中，IL-6對多巴胺釋放和放電均無顯著影響；兩性神經元的基礎活性相當，排除了先天差異。關鍵的是，同時給予JAK抑制劑巴瑞替尼可完全逆轉IL-6對女性神經元的抑制作用，表明該效應依賴IL-6下游信號通路。綜上，IL-6對人多巴胺能神經元的作用存在顯著性別差異：僅在女性中產生抑制效應，且可通過巴瑞替尼干預，提示炎癥相關神經精神疾病（如抑郁癥）的治療需考慮性別因素。

圖二 IL-6在女性中引發突觸囊泡功能缺陷，而在男性中則誘導代償性表型

為探究IL-6如何影響多巴胺釋放，作者通過延時成像追蹤表達EGFP標記VMAT2的突觸囊泡動態。

結果：

發現IL-6處理后，女性多巴胺能神經元中囊泡運輸顯著減慢，而男性神經元中反而加快。透射電子顯微鏡分析進一步顯示：在女性神經元中，IL-6顯著降低停靠于突觸前膜的囊泡密度，但對總囊泡數量和大小無影響；而在男性神經元中，IL-6則增加末梢囊泡總數、減小囊泡直徑，停靠囊泡未受影響，提示存在代償機制。此外，免疫染色結果顯示，IL-6處理后男性神經元的突觸前末梢密度（SYN1陽性點），而女性神經元無變化。值得注意的是，JAK抑制劑巴瑞替尼可將所有IL-6誘導的囊泡和突觸結構改變逆轉至基線水平。這些結果表明，IL-6對多巴胺能神經元突觸功能的影響具有鮮明性別差異：女性表現為功能抑制，男性則激活代償性適應。

圖三 MIAT調控參與多巴胺釋放調控和IL-6信號通路的相關基因

為探究長鏈非編碼RNA MIAT如何介導IL-6的性別特異性作用，作者檢測了多巴胺傳遞和炎癥信號相關基因的表達。

結果：

在基線狀態下，男性多巴胺能神經元中多巴胺轉運體（DAT）和突觸蛋白SNAP23的表達顯著高于女性，但敲除MIAT后，這些性別差異消失；同時，男性原本較低的JAK1（IL-6信號關鍵分子）表達在MIAT缺失后升高，而IL-6受體（IL-6R）的基礎表達則在MIAT敲除后顯著上調。值得注意的是，盡管IL-6處理通常會提高兩性神經元中的IL-6R水平，但這一反應在MIAT缺失的男性神經元中被削弱。綜上，MIAT通過調控IL-6信號通路和多巴胺相關基因的表達，幫助男性神經元維持更強的突觸功能和更適度的炎癥響應，從而促成其對IL-6的代償性適應，而女性因缺乏這種MIAT介導的調節，更易受到IL-6的抑制作用。

總之，本研究首次揭示IL-6對女性多巴胺能神經元具有抑制作用，而在男性中則誘導代償性適應，這種性別二態性可能與女性抑郁癥高發相關。長鏈非編碼RNA MIAT 是這一差異的關鍵調控因子，可能在男性神經元中發揮抗炎作用。更重要的是，JAK抑制劑巴瑞替尼可逆轉IL-6引起的神經功能缺陷，為高炎癥狀態抑郁癥的性別精準抗炎治療提供了新思路和潛在臨床路徑。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02320-y

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