STM丨夏寧邵、鄭子崢團隊提出呼吸道合胞病毒雙廣譜抗體預防方案，有望“封堵”耐藥風險

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV） 是導致 兩歲以下嬰幼兒（尤其是六個月以下嬰兒）嚴重下呼吸道感染的首要病原體。全球每年約有3 300 萬五歲以下兒童感染RSV，其中住院病例約 360 萬，死亡病例約1 0 萬。目前， 全球范圍內尚無可用于新生兒的RSV疫苗。 上世紀9 0 年代， 第一代R SV 單克隆抗體作為唯一預防性干預手段投入應用，但因其中和效價低、半衰期短、應用成本高等因素，僅獲批用于高風險兒童。 并且 該抗 體應用引入的免疫選擇壓力導致病毒逃逸株出現頻率增加約 5~10 倍 ，帶來了顯著的耐藥風險。 盡管 近期上市的新一代預防性抗體藥物 憑借其高效中和活性和長效性 ，在新生兒中 得到了 更廣泛應用 ，但在應對病毒變異與耐藥性方面仍顯不足。這些抗 體藥物所 識別的 靶標——RSV融合蛋白（F蛋白）的 融合前（p re-F ） 構象——是人群免疫應答的主要優勢靶標 。對 2014-2025 年RSV F蛋白序列分析發現 ， 即便 在 尚 未使用 新一代抗體藥物的 地區 ，其 潛在逃逸毒株 占比已達 1% - 10% ，提示靶向該靶標的新一代抗體藥物開發應重點關注 廣譜性及 耐藥 逃逸問題。 因此，在近期多項R SV 兒童疫苗臨床試驗宣布中止，主動預防手段研發遭遇重大挑戰的大背景下，如何有效 研發 兼具高效、長效、廣譜與抗耐藥特性的下一代抗體藥物，已成為 該領域亟待解決的關鍵科學問題。

廈門大學夏寧邵、鄭子崢團隊 圍繞R SV pre -F 蛋白表位開展系統性深度挖掘，提出并實施 “在高保守表位中挖掘強中和抗體，在強中和表位中尋找高廣譜抗體”的多維篩選策略 ，獲得了一批突破既有表位分類、兼具廣譜性與高效力的跨既有表位中和抗體。在此基礎上，團隊進一步基于具備協同增效特征的1 A2 / 1B6 雙單抗組合，實現覆蓋4個既有中和表位的“雞尾酒”式預防性抗體方案，從而有效抑制逃逸耐藥株的產生。近日，該研究成果以題為

An antibody cocktail targeting conserved, non-overlapping epitopes prevents viral escape and confers protection against RSV

in vivo

研究結果顯示，兩株人源單抗 1A2 與 1B6 無論單用還是聯用均具有優異的廣譜抗病毒活性：在體外中和方面，單用或聯用與尼塞韋單抗（N irsevimab ）表現基本相當；在針對 RSV A 型毒株（ RSV A2 ）的體內預防方面，也與N irsevimab 處于同一水平；而在針對 RSV B 型毒株（ RSV B18537 ）的體內預防方面，僅需Nirsevimab約1/ 4 的劑量就可以實現小鼠肺部病毒的完全清除（1A2, 1 mg/ kg ; 1B6, 2 mg/kg ; 1 A2/1B6, 1 mg/kg ; Nirsevimab, 4 mg/kg ）。此外， 1A2 與 1B6 聯用能夠進一步實現對耐藥逃逸的完全控制，從而顯著降低潛在的耐藥風險。 冷凍電鏡（ Cryo-EM ） 結構解析提示，其廣譜性及抗耐藥性可能與其特殊的抗體識別表位密切相關： 1A2結合 于 pre-F三聚體的 “ 腰部 ”區域 ， 表位橫跨 抗原位點IV和V；而1B6則結合 于“ 頭部 ” 的一個獨特表位，橫跨位點?、II和V。 由于兩者靶向 表位互不重疊，1A2與1B6可同時結合并 產生協同 作用， 類似于 給pre-F蛋白 構建“ 雙重分子鎖 ” ， 從而 將其穩定在融合前構象 并 阻斷病毒入侵所必需的構象變化。進一步的序列保守性分析表明，兩者所靶向的表位在RSV A和B型流行株中 的保守性均 超過99%，優于 N irsevimab 所 靶向 表位 在B型中僅約88%的保守率，該差異從機制上支持其更強的抗自然變異潛力。 更為重要的是， 體外逃逸實驗 表明， 在單藥（1A2、1B6或Nirsevimab）的壓力下，病毒 可 分別通過G446E、Q94R/K和N208D等點突變實現逃逸；然而，在1A2/1B6聯合壓力下，病毒連續傳代20次仍未 獲得可檢測的 逃逸突變株 ， 凸顯該組合在抗逃逸與抗突變方面的顯著優勢。 此外，初步的藥代動力學評估結果顯示，長效候選分子（1A2-TMYTE和1B6-YTE）有望 通過單次給藥實現 對新生兒當季流行期的有效保護。

圖： 1A2/ 1B6 組合抑制了病毒逃逸，并提供了更廣譜的體內保護

綜上 所述 ，該研究不僅開發了一款新型的RSV候選藥物，更提出并實驗驗證了一套應對RSV耐藥挑戰的可行策略。1A2/1B6 抗體 組合憑借廣譜 且 高效的中和活性、 顯著 的協同增效作用、 穩健 的抗逃逸屏障以及 優異的體內 保護 效 力， 展現出作為下一代 RSV預防藥物的 明確優勢與發展 潛力。 目前，該抗體藥物方案已完成單抗長效化改造、穩定表達細胞株構建、成藥性評估，以及早期藥效學與藥代動力學等系統性的臨床前研究，現已轉移至翔安實驗室推進后續的臨床轉化工作。

廈門大學孫永鵬、劉麗琴、江澤敏、汪毅禎 、 強宏生， 佑道生物 醫藥（杭州）有限公司趙菁華為該論文共同第一作者。廈門大學夏寧邵、鄭子崢、鄭清炳、王思令為該論文共同通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.ady2450

制版人： 十一

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