流感神藥瑪巴洛沙韋耐藥了嗎？張文宏團隊最新監測給出答案

“孩子上周確診流感，吃了瑪巴洛沙韋很快好轉，但網上總說病毒會變異耐藥，下次再得流感的話，這藥還管用嗎？”近日，市民李女士的困惑，道出了不少家庭面對流感用藥的普遍顧慮。復旦大學附屬華山醫院感染科張文宏教授團隊發布的中國首個瑪巴洛沙韋耐藥性真實世界監測研究成果，為這類疑問給出了答案。

流感作為嚴重威脅公眾健康的傳染病，全球每年導致300萬至500萬例重癥病例、29萬至65萬人死亡。在我國，流感每年引發超兩百萬例急性呼吸道感染住院病例，其中約九萬例與流感病毒直接相關，給家庭和社會帶來沉重負擔。

該研究對近4000例中國人群（含44.6%兒童）樣本開展系統分析，證實瑪巴洛沙韋耐藥突變發生率極低（＜0.05%）。歷經三個流感流行季的廣泛使用后，我國大陸未檢測出國際標志性耐藥突變I38X，這與中國疾控中心流感周報中該藥物耐藥率為“0”的監測結果形成呼應。以下是記者對該團隊兩位專家的專訪。

專家簡介

張文宏，國家傳染病醫學中心主任，復旦大學附屬華山醫院感染科主任

艾靜文，華山醫院感染科副研究員、博導，國家傳染病醫學中心流行病研究部主任

專訪實錄

問：瑪巴洛沙韋于2021年在我國上市，已歷經三個流感流行季考驗。此次華山醫院團隊開展的研究涵蓋近4000例中國患者樣本，是目前國內針對該藥物最大規模的耐藥性基線調查。在全球流感病毒加速變異的背景下，為何急需建立中國人群自己的耐藥性數據圖譜？

張文宏：以往瑪巴洛沙韋的耐藥數據多來自國外或臨床試驗，而本次我們分析了近4000例中國患者樣本，其中兒童占比44.6%，是基于中國真實世界的大樣本數據。只有掌握自身基線數據，流感防控策略才能更精準。

這項研究不止是發表一篇論文，更核心的是建立了“臨床診療-基礎研究”早期臨床救治預警體系。我們的初衷，是通過高分辨率序列分析，捕捉常規監測中易被忽略的極低頻潛在耐藥信號，為國家公共衛生決策和臨床藥物長期有效性評估提供科學依據。

問：研究發現，與日本、美國等地不同，我國廣泛使用瑪巴洛沙韋后，未檢測出國際標志性I38X耐藥突變，藥物整體耐藥率維持在極低水平。這種病毒演化特征說明什么？是否意味著我國流感病毒株對該藥物有獨特“敏感性優勢”？

艾靜文：流感病毒突變是持續、隨機的自然生物學過程，新遺傳變異會在傳播中不斷產生，因此長期、系統的分子監測至關重要。本研究觀察到的耐藥相關突變，在自然人群中均為極低頻率出現，遠低于影響公共衛生安全或臨床用藥效果的閾值。需明確的是，本研究中藥物敏感性降低的結論，基于特定病毒遺傳背景；而流感病毒基因組可塑性強，不同遺傳背景可能通過補償性突變或蛋白構象差異影響耐藥表型，該突變在其他流行病毒中未必導致敏感性變化。

未檢出I38X類耐藥突變，主要反映當前自然流行病毒的真實分布，而非檢測方法差異。既往研究表明，I38X突變雖會降低藥物敏感性，但伴隨明顯復制適應性代價，難以在自然人群中長期維持，通常低頻、短暫出現。我國未檢出標志性I38T突變，或與病毒譜系差異、該突變對病毒適應性損害較大有關，這體現了耐藥突變的地理異質性，是病毒自然進化的正常特點。

問：中國疾控中心流感周報顯示瑪巴洛沙韋耐藥率為“0”，而團隊研究發現了0.05%的潛在信號。如何理解兩套監測體系的差異？它們如何互補保障百姓用藥安全？

張文宏：兩套體系的監測目標不同。疾控中心監測的是“大局”，聚焦是否出現大規模、影響臨床療效的耐藥流行，目前“0”的結果說明公共衛生層面足夠安全。我們的研究則像“顯微鏡”，專注捕捉臨床極早期、極低頻（＜0.05%）的分子信號，疾控中心常規監測不覆蓋這類尚未產生實際臨床影響、沒有明確公共衛生意義的耐藥病毒，因此顯示“0耐藥”。

兩者并不沖突，反而形成互補。疾控中心數據告訴大家“現在沒問題”，我們的數據則是為了確保“將來也沒問題”。我們通過高分辨率序列分析和功能實驗，識別極低頻潛在耐藥突變，與疾控中心監測在目標、標準、技術層級上形成互補，共同為抗病毒藥物長期有效性評估和公共衛生決策提供支撐。

問：本次研究樣本中兒童占比高，個別突變病例也包含兒童。不少家長擔心，孩子用藥是否更容易誘發病毒變異？病毒突變與患者年齡是否存在因果關系？

艾靜文：流感病毒突變是隨機生物學過程，與患者年齡無直接因果關系。同時需明確，瑪巴洛沙韋不會誘發病毒突變，其作用機制是在病毒既有遺傳多樣性基礎上產生選擇效應，而非“制造”新變異。

兒童是流感高發人群，也是全球流感監測重點對象，因此在兒童病例中檢出零星突變，不能推斷兒童用藥更易導致病毒變異。目前國內外監測數據均顯示，兒童使用瑪巴洛沙韋不會增加耐藥風險。研究發現的突變的是自然流行中極低頻分子變化，雖在實驗模型中顯示部分敏感性變化，但無證據表明會導致用藥失敗或療效下降。

因此，無論當前使用該藥物的患者，還是未來可能感染流感的人群，現有臨床指南和用藥方案仍適用。家長需遵循醫生判斷和官方推薦用藥，本研究核心價值是為公共衛生監測和藥物管理提供預警依據。

問：普通患者最關心的是，若曾服用瑪巴洛沙韋，再次感染流感時該藥是否仍管用？研究結論是否支持按現有指南安心用藥？

張文宏：研究中提及的“復制能力較強”，是特定實驗模型下的對比結果，且突變株復制能力實則弱于野生型，與人體內病毒致病性、臨床治療效果無直接關聯。研究未發現該突變會增強病毒毒力、傳播能力，也與患者癥狀加重、治療失敗無關。研究發現的低頻突變目前對臨床療效無影響，瑪巴洛沙韋仍可按現有指南安全、有效使用。

問：研究提到，流感病毒變異永恒，需警惕類似金剛烷胺耐藥的“黑天鵝”事件。基于本次研究，國家傳染病醫學中心未來如何通過“基礎研究+臨床監測”閉環，提供更具前瞻性的公共衛生預警？

張文宏：我們將持續沿用“臨床網絡實驗室流行病學+基礎研究”閉環體系，不僅緊盯已知耐藥點，還會借助最新研究手段和大數據預測未知突變。同時建議臨床對用藥后排毒時間延長、療效不佳的個案開展重點基因測序，實現“早發現、早預警”，始終跑在病毒變異前面。

原標題：《流感神藥瑪巴洛沙韋耐藥了嗎？張文宏團隊最新監測給出答案》

欄目編輯：郜陽

本文作者：新民晚報 左妍

題圖來源：上觀AI