Mol Cell?|?IFI16感知復制應激，激活炎癥反應

撰文 | 格格

復制應激是細胞在DNA復制過程中遇到的障礙，可能導致DNA損傷和基因組不穩定【1】。為了應對復制應激，細胞會啟動一系列機制，包括復制叉的物理重塑、新生DNA的完整性維持、復制進程的恢復以及DNA損傷的修復【2, 3】。此外，先天免疫系統也會感知DNA損傷，并引發炎癥反應，以清除受損細胞或阻止病毒感染【4】。然而，目前尚不清楚哪些DNA特征會被識別為病原體或損傷相關分子模式 （ PAMPs或DAMPs ） ，以及先天免疫系統與復制應激反應機制之間是否存在相互作用。

近日 ， 來自英國 西北癌癥研究中心的Christopher J. Staples和蘭開斯特大學生物醫學與生命科學學院 的Leonie Unterholzner研究 團隊 合作在Molecular Cell雜志發表題為IFI16 senses and protects stalled replication forks的研究論文 。該研究旨在探究復制應激如何引發炎癥反應 ，發現復制應激會誘導炎癥反應，而IFI16通過直接結合新生DNA并阻止核酸酶的降解，起到了保護復制叉的作用。

首先 研究人員 研究了復制應激是否會導致炎癥反應 ，他們 發現與DNA損傷劑相比，復制應激誘導劑會導致NF-κB的早期核轉位，并引起多種促炎細胞因子和趨化因子的表達增加。此外， 研究人員 觀察到在HU處理2小時后，NF-κB p65的磷酸化就開始發生，而cGAS或STING缺陷細胞對HU處理的反應減弱，這表明IFI16和STING在復制應激誘導的炎癥反應中發揮重要作用。

為了確定IFI16是否直接與停滯的復制叉結合， 研究人員 使用了iPOND技術和PLA實驗，發現IFI16在未經處理的細胞中與新生DNA存在結合，而在HU處理后，這種結合進一步增強。EMSA實驗 進一步觀察到 IFI16可以與多種DNA結構結合， 證明 IFI16可以識別復制叉的特定結構。此外， 研究 發現，在IFI16缺陷細胞中，新生DNA的降解程度顯著增加，而抑制核酸酶MRE11、EXO1或DNA2的活性可以挽救這種降解 ， 表明IFI16通過阻止核酸酶的降解來保護停滯的復制叉。

BRCA1和BRCA2腫瘤抑制因子在保護復制叉免受降解方面發揮重要作用。 研究人員 發現，在BRCA缺陷細胞中，IFN-β可以挽救 復制 叉保護缺陷，而IFI16的缺失則導致這種挽救作用失效。此外，過表達IFI16可以獨立地挽救BRCA1/2或ISG15缺陷細胞的叉保護缺陷 ，表明IFI16在先天免疫和復制叉保護之間發揮著重要的橋梁作用。

最后， 為了研究IFI16是否參與DNA損傷感知， 研究人員 比較了IFI16缺陷細胞和野生型細胞對IR誘導的DNA損傷的反應 ， 發現在IFI16缺陷細胞中，γH2AX的積累減少， 證明IFI16可能參與了DNA損傷感知的早期階段 。

圖一 IFI16感知復制應激，激活炎癥反應

總之， 該研究發現了IFI16在復制應激中充當雙重角色，既作為先天免疫傳感器感知停滯復制叉并引發炎癥反應，又作為復制叉保護因子阻止新生DNA的降解。這一發現揭示了復制應激、DNA損傷和先天免疫之間復雜的相互作用，并為開發新的癌癥治療策略提供了新的思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.12.024

制版人： 十一

參考文獻

1. Saxena, S., and Zou, L. (2022). Hallmarks of DNA replication stress.Mol. Cell82, 2298-2314.

2. Mackenzie, K.J., Carroll, P., Martin, C.-A., Murina, O., Fluteau, A., Simpson, D.J., Olova, N., Sutcliffe, H., Rainger, J.K., Leitch, A., et al. (2017). cGAS surveillance of micronuclei links genome instability to innate immunity.Nature548, 461-465.

3. Liu, W., Polaczek, P., Roubal, I., Meng, Y., Choe, W.-C., Caron, M.-C.,Sedgeman, C.A., Xi, Y., Liu, C., Wu, Q., et al. (2023). FANCD2 and RAD51 recombinase directly inhibit DNA2 nuclease at stalled replication forks and FANCD2 acts as a novel RAD51 mediator in strand exchange to promote genome stability.Nucleic Acids Res.51, 9144-9165.

4. Dunphy, G., Flannery, S.M., Almine, J.F., Connolly, D.J., Paulus, C., J?nsson, K.L., Jakobsen, M.R., Nevels, M.M., Bowie, A.G., and Unterholzner, L. (2018). Non-canonical Activation of the DNA Sensing Adaptor STING by ATM and IFI16 Mediates NF-κB Signaling after Nuclear DNA Damage.Mol. Cell71, 745-760.e5.

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