《自然-醫(yī)學》：突破實體瘤耐藥困境，新型TGFβ1抑制劑聯(lián)合PD-1療法展現(xiàn)治療潛力

免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現(xiàn)，讓多種晚期實體瘤患者實現(xiàn)了長期生存。但臨床實踐中，由于原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥問題，仍有部分患者對治療缺乏有效應答。相關研究表明，轉化生長因子-β（TGFβ）信號通路介導的免疫逃逸是導致耐藥的關鍵機制之一。Linavonkibart是一種選擇性的潛在TGFβ1激活抑制劑，與抗PD-1/PD-L1療法聯(lián)合使用時，有潛力克服檢查點治療耐藥問題，同時可能避免其他非選擇性TGFβ抑制方法存在的心臟毒性。

近日，DRAGON試驗結果發(fā)表于《自然-醫(yī)學》（

Nature Medicine

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Nature Medic

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這項多中心、開放標簽、1期臨床研究納入的患者均為年齡≥18歲、經(jīng)組織學確診的轉移性或局部晚期實體瘤，分為三個部分：

• A1部分（n=19）：探索linavonkibart單藥劑量遞增安全性，即80 mg、240 mg、800 mg、1600 mg、2400 mg和3000 mg，每3周一次，以及2000 mg，每2周一次；

• A2部分（n=15）：評估linavonkibart（240 mg、800 mg、1600 mg和2400 mg，每3周一次）與患者此前使用PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥，以了解聯(lián)合療法的最大劑量和最大耐受劑量，并確定B部分推薦劑量；

• B部分（n=78）：涉及的癌種有腎透明細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、非小細胞肺癌等，評估linavonkibart（1500 mg，每3周一次）+帕博利珠單抗（200 mg，每3周一次）的療效。

安全性方面，患者整體耐受性良好。整個A部分（n=34）均未觀察到劑量限制性毒性，以及4或5級治療相關不良事件（TRAEs）。無一例患者出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征。B部分（n=78）聯(lián)合治療組中，73.1%患者發(fā)生任何級別治療相關不良事件，3級及以上治療相關不良事件發(fā)生率為32.1%，以皮疹、瘙癢為主。

療效方面，B部分的聯(lián)合療法在多個癌種中均觀察到持久應答：

• 客觀緩解率（ORR）：腎透明細胞癌、黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、尿路上皮癌分別為20.0%（6/30）、18.2%（2/11）、9.1%（1/11）和9.1%（1/11），其中有一例腎透明細胞癌患者實現(xiàn)完全緩解；

• 中位緩解持續(xù)時間（DOR）：腎透明細胞癌、黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌分別為10.6個月、5.6個月和16.0個月。

總之，本次研究提示選擇性潛在TGFβ1激活抑制劑linavonkibart聯(lián)合抗PD-1治療可能實現(xiàn)抗腫瘤活性，且在所有評估劑量下患者普遍耐受性良好。無論是單藥還是聯(lián)合抗PD-1/PD-L1治療，均未觀察到與linavonkibart相關的劑量限制性治療毒性。文章表示，基于本次研究的積極結果，支持進一步開展linavonkibart聯(lián)合其他抗腫瘤藥物（與ICI聯(lián)用）的臨床研究，目前正在推進的2期試驗將致力于進一步提升臨床療效。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Yap, T.A., Sweis, R.F., Vaishampayan, U. et al. Linavonkibart and pembrolizumab in immune checkpoint blockade-resistant advanced solid tumors: a phase 1 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04157-w

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