復宏漢霖：下一代TCE、ADC平臺效果優異，創新管線持續擴充

繼輝瑞的PDL1 ADC之后，復宏漢霖的PDL1 ADC（HLX43）表現出更優的療效優勢，一定程度給整個PDL1 ADC賽道帶來了信心。

對于非鱗狀NSCLC，HLX43治療EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者（n=19）的ORR達47.4%，DCR達94.7%。HLX43治療EGFR突變的非鱗狀NSCLC患者（n=16）中，ORR達50.0%，DCR達93.8%，表明HLX43對于EGFR突變和野生型人群均表現出優異的療效潛力。并且不受PDL1的表達限制。

HLX43治療復發或轉移性食管鱗癌的二期臨床數據，也表現優異。截至2025年11月25日，該二期臨床共計入組37例患者，2mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg劑量組分別入組12例、12例、13例患者。86.5%的患者ECOG評分為1，既往接受治療線數中位數為2，所有患者均接受過化療及免疫治療。療效方面，33例患者可評估療效，ORR為30.3%，DCR為81.8%。3mg/kg劑量組13例患者可評估療效，ORR為61.5%，DCR為100%，其中10例PD-L1聯合陽性分數（CPS）≥1的患者ORR為60.0%，DCR為100%。2例PD-L1聯合陽性分數（CPS）＜1的患者ORR為50.0%，DCR為100%。同樣表明療效不受PDL1表達的限制。

無不說明，PDL1 ADC的巨大潛力，或將成為廣譜性ADC。

除了PD-L1 ADC，從這次JPM上展示的早期管線來看，其核心競爭力正從單一產品轉向系統的、平臺化的創新布局，不局限于快速跟進（Fast-follow），更是在特定賽道打造“同類最優”甚至“同類首個”。最新管線不僅覆蓋IO及ADC的升級版本，同時在TCE，ADC領域都有新的規劃，并取得一定突破。

值得一提的是，復宏漢霖布局下一代TCECD3/CD28/TAA多特異性抗體平臺，主要用于解決實體瘤免疫細胞浸入少的問題，開發安全的具有T細胞共刺激信號的TCE，更持久的激活和增殖T細胞，進而實現治療窗口的改善。CD28雙抗，三抗，行業內從未停止開發的腳步，尤其賽諾菲曾經開發多條CD3/CD28/TAA管線，其失敗可以說是必然，其發表在《nature cancer》上的文章“Trispecific antibodies enhance the therapeutic efficacy of tumor-directed T cells through T cell receptor co-stimulation”中，數據表明僅有CD28抗體與CD3抗體在沒有TAA靶向的情況下依然展現了非常高的殺傷能力，也就是說CD3和CD28的信號，不需要腫瘤相關抗原的特異性激活就會產生共刺激，雖然三抗具有更高的活性，但是這種機制的存在也是非常致命的，因為CD3和CD28是固有表達，具有廣譜性，這種非靶向性激活增加了非靶點介導的毒性和CRS，從而大大降低給藥劑量，使其無法奏效。

如下圖所示。

所以實現T細胞的靶點依賴性激活和CD3與CD28的cis-結合在改善治療窗口中非常重要。根據復宏漢霖的數據顯示，其CD3/CD28/TAA平臺具有明顯的TAA依賴活性，在沒有TAA的情況下毫無活性。如下圖所示。在沒有Steap1的時候，毫無活性，三抗活性最高，CD3雙抗次之，當CD28結合域被替代后該三抗幾乎失去活性。CD28的激活依賴于CD3。這種設計最大程度上保有安全性窗口。

小細胞肺癌和前列腺癌多為免疫荒漠，具有共刺激信號的TCE在該類實體的應用空間更有利于改善腫瘤微環境。所以復宏漢霖開發了CD3/CD28/DLL3（HLX3901）和CD3/CD28/Steap1（HLX3902）。HLX3901，作為一款靶向DLL3（采用雙表位設計）、CD3和CD28的四特異性TCE。其雙表位設計可增強對腫瘤細胞的靶向性和特異性，而CD3/CD28信號的共激活則能增強T細胞的殺傷能力與持久性。與Tarlatamab相比，HLX3901展現出更優的細胞毒性效應，特別是在低效靶比條件下；在人類泛T細胞重構模型中，HLX3901比Tarlatamab表現出更強且更持久的抗腫瘤活性；在初步毒性研究中，HLX3901在食蟹猴中耐受性良好，其未觀察到不良反應劑量為10 mg/kg。

HLX3902 ，作為一款靶向CD3×CD28×STEAP1的三特異性TCE，能夠將T細胞重定向至STEAP1陽性的前列腺腫瘤，并通過同時激活CD3與CD28信號增強T細胞功能。目前安進的CD3/Steap1展現了不錯的臨床藥效。在臨床前藥效模型中，在低劑量組HLX3902展現了優異的抗腫瘤活性，具有更好的治療窗口。同時，具有更多的T細胞浸潤，且更加持久。

與此同時，復宏漢霖內研新一代ADC平臺，采用了高親水性的單元配件，同樣選用GGFG作為linker，毒素方面采用更強旁觀者效應的喜樹堿payload。

其中HLX48，EGFR/cMet雙特異性ADC，便是采用上述ADC平臺，潛在可用于NSCLC、CRC等實體瘤治療，該靶點組合已知需要更高臨床劑量才能實現最佳受體占據和療效。盡管payload上和Exatecan等都屬于TOPO1i類毒素，但較Exatecan等高活性載荷HLX48選擇了中等活性載荷，有望將臨床劑量提高，拓寬治療窗，實現最佳受體占據和療效。同時，研究顯示，該偶聯物旁觀者殺傷效應較Deruxtecan強數倍以上。目前EGFR/cMet雙抗在肺癌，結直腸等適應癥都取得了很好的進展，其ADC在更高的治療窗口的ADC平臺有望能夠起到雙重作用。

HLX49，作為一款靶向HER2雙表位的ADC，潛在適應癥為乳腺癌、胃癌等。該分子基于復宏漢霖HLX22與HLX02的結合表位特征開發，后者的聯合方案在體內外均表現出優于HLX02（曲妥珠單抗）聯合HLX11（帕妥珠單抗生物類似藥）的抗腫瘤活性。臨床前研究中，HLX49在多種CDX和PDX模型中 較Enhertu展現了更高的抗腫瘤活性。

潛在的大藥方面，復宏漢霖基于新一代IO平臺自研的PD-L1/VEGF雙抗，項目編號HLX37，目前也已處于I期臨床開發階段。HLX37的作用機制結合了兩種治療路徑：1）阻斷PD-1 /PD-L1結合，2）阻斷血管生成通路，雙靶點設計有望產生協同抗腫瘤效應，并可能降低耐藥性風險，通過特異性結合腫瘤細胞PD-L1實現腫瘤內部具有抗VEGF功能的HLX37 雙抗分子的富集，實現大于抗PD-L1 單抗和抗VEGF 單抗的聯合療效。臨床前研究表明，HLX37具有優異的抗腫瘤活性且安全性可控，同時能增強腫瘤富集效應，其在多類腫瘤中具有廣泛的應用潛力。

KAT6A/B抑制劑HLX97，也展現出潛在的同類最佳的趨勢，有望用于乳腺癌等實體瘤的治療。根據在2025 AACR公布的臨床前數據，與參比化合物PF-07248144相比，HLX97展現出更強的KAT6A/B抑制活性和對KAT5/7/8更高的選擇性。同時，HLX97顯示出良好的ADME特性，包括高口服生物利用度和優異的藥代動力學特征。值得關注的是，在臨床前研究中，HLX97在更低劑量下（約1/3）即展現出與參比化合物相當或更優的抗腫瘤活性。例如在ZR-75-1模型中，HLX97在0.1 mg/kg劑量下即可實現111%的腫瘤生長抑制率，而PF-07248144達到91%抑制率則需0.3 mg/kg的劑量（約為HLX97的3倍）。該趨勢在PDX模型中亦得到驗證。更關鍵的是，在達到相近抑瘤水平時，HLX97引發的血液學毒性顯著更低。在ZR-75-1模型中，HLX97（0.1 mg/kg，TGI 111%）引起的白細胞下降比例僅為15%，而PF-07248144（0.3 mg/kg，TGI 91%）則導致31%的白細胞下降。在PDX模型中，這一差異更為顯著：在相近療效下，HLX97僅引起約0.4%的白細胞減少，而PF-07248144組則高達54%。對淋巴細胞的影響趨勢和白細胞一致。以上數據表明，HLX97在臨床前研究中展現出更優的效毒分離特性。在實現強效抗腫瘤活性的同時，其血液毒性——尤其是白細胞與淋巴細胞減少——顯著低于同靶點參比化合物。鑒于劑量限制性血液毒性是該靶點藥物開發的主要臨床挑戰，HLX97所展現出的這一差異化特征，可能源于其優化的藥代動力學特性，使其在腫瘤組織與造血系統間具有更佳的選擇性，從而預示其在臨床上可能擁有更寬的治療窗口。

復宏漢霖以PDL1 ADC為切入口，逐步開始走往引領國內創新藥發展的趨勢。在此之前，可能對于PDL1 ADC，并沒有人關注和在意，如今的優異療效，跟隨者不計其數。同時新一代TCE平臺，正在逐步進入臨床，無論是療效上還是安全性上都表現出了優異的數據，未來更令人期待。

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