NAR丨王綱團隊揭示轉錄中介體亞基MED19通過調控rRNA 2’-O-甲基化影響核糖體功能與腫瘤發展

核糖體作為細胞內蛋白質合成的核心機器，其結構和功能的精細調控對維持細胞穩態至關重要。近年來，越來越多的研究表明，核糖體并非 “ 靜態工廠 ” ，而是具有高度可塑性的功能性復合體，其組成和修飾狀態能動態響應內外環境變化，進而調控特定 mRNA 的翻譯效率。其中， rRNA 的 2’-O- 甲基化（ 2’-O-methylation, Nm ）作為一種保守且 高豐度 的 r RNA （ 核糖體 RNA ） 修飾，在 翻譯調控 中發揮 重要 作用。然而，目前對 2’-O- 甲基化如何被調控，尤其是在癌癥中的功能意義，仍知之甚少。

Mediator 復合物 的經典功能 是連接轉錄因子與 RNA 聚合酶 II 的 分子 橋梁，在轉錄起始中發揮核心作用。王綱團隊此前 一系列 研究 發現 Mediator 的 不同亞基可參與轉錄的暫停釋放、延伸、 pre-mRNA 剪接、 3’ 端加工等 非經典功能。 MED19 是 Mediator 復合體 頭部亞模塊 的一個蛋白亞基， 被報道廣泛在 多種 癌癥中高表達并促進癌癥的發展，然而其分子 調控 機 理 并不清楚。

近日，復旦大學生命科學學院王綱團隊在 Nucleic Acids Research 雜志在線發表了題為

Nucleolar MED19 regulates 2 -O-methylation of rRNA in supporting cancer cell growth

作者通過序列分析發現， MED19 的 C 末端含有保守的 poly-K （多聚賴氨酸）基序。通過多種實驗，作者發現這一特征序列使 MED19 能夠獨立于中介體復合物定位于核仁，缺失該基序或突變賴氨酸殘基會完全喪失其核仁定位能力。與此同時，作者通過多種類型的生化實驗證明 poly-K 序列具有結合 RNA 的能力， MED19 通過其 poly-K 序列結合 rRNA 從而被招募到核仁中。 這些發現揭示 了 MED19 兩個全新的 功能 ， （ 1 ） 具有核仁定位的能力， （ 2 ） 是一個全新的 RNA 結合蛋白。

進一步研究發現， 敲低 MED19 會導致多個 rRNA 位點的 2’-O- 甲基化水平顯著下降 。 機制上， 作者 發現 MED19 并不直接催化甲基化反應， 而是 與 負責 rRNA 2'-O- 甲基化的 BoxC/D-snoRNP （小核仁核糖核蛋白復合物）相互作用。 MED19 通過相分離（ LLPS ）可以與 BoxC/D-snoRNP 中的催化亞基 FBL 形成凝聚體，顯著增強 FBL 與前體 rRNA 的結合效率，從而 促進 rRNA 的 2'-O - 甲基化修飾和 18S rRNA 的成熟加工。有趣的是， MED19 的這一功能不依賴于中介體復合物的其他亞基，是其獨有的非經典功能。

rRNA 的 2'-O- 甲基化修飾可增強核糖體的 IRES 介導翻譯活性，而許多癌基因（如 c-Myc 、 XIAP 、 CCND1 等）的 mRNA 5' 非編碼區含有 IRES 元件，其翻譯依賴于該機制。 MED19 缺失會顯著降低這些癌基因的 IRES 介導的翻譯效率，導致癌蛋白表達減少 ，但是對不含有 IRES 元件的管家基因則沒有影響。 泛癌分析顯示， MED19 在肝癌、肺癌、胃癌等多種癌癥中高表達，且其蛋白表達水平與 c-Myc 蛋白豐度正相關 ，在轉錄水平上則沒有相關性 。高表達 MED19 的癌癥患者預后更差。細胞增殖實驗表明，敲低 MED19 可顯著抑制癌細胞增殖，而回補野生型 MED19 則能恢復其促癌活性。

綜上，該研究揭示了MED19的全新非經典功能：作為核仁定位的RNA結合蛋白，通過促進rRNA的2'-O -甲基化修飾增強癌基因的IRES介導翻譯，最終支持癌細胞增殖。這一發現不僅拓展了對轉錄中介體亞基功能多樣性的理解，也建立了轉錄調控因子與翻譯調控之間的全新聯系，為開發以MED19為靶點的癌癥治療提供了可能的策略。

王綱實驗室長期研究轉錄中介體的功能與分子機理調控，發現中介體一系列的非經典功能，包括：（ 1 ） RNA 選擇性剪切（ Mol Cell, 2012 ）， (2) 表觀遺傳修飾（ EMBO J, 2015 ）， (3) DNA 損傷修復（ Cell Reports, 2017) ，以及 (4) RNA 轉錄終止（ Mol Cell, 2025 ）。 這 項研究 是繼該團隊 2025 年 6 月在 Molecular Cell 報道 MED23 調控 mRNA 3’ 端加工與轉錄終止后，再次揭示 Mediator 復合物 特定 亞基的非經典功能，進一步拓展了對這一 “ 超級共激活因子 ” 的多功能性的認知。

原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/53/22/gkaf1387/8383831

制版人： 十一

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