“守門(mén)員”蛋白變身抗癌靶點(diǎn)？CLDN18.2如何攪動(dòng)消化腫瘤格局

摘要：過(guò)去，晚期胃癌、胰腺癌等消化道腫瘤的治療選擇相當(dāng)有限，化療和少數(shù)靶向藥的效果總有些差強(qiáng)人意。但最近，一個(gè)名叫 CLDN18.2 的靶點(diǎn)橫空出世，帶來(lái)了破局的曙光。它本是胃黏膜上的一個(gè)“守門(mén)員”蛋白，卻在多種消化道腫瘤中“錯(cuò)誤上崗”，暴露在癌細(xì)胞表面，成了絕佳的靶子。

基于此，首款靶向藥Zolbetuximab已獲批上市，聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了胃癌患者的生存期。但這只是開(kāi)始，更精巧的雙特異性抗體、能攜帶化療彈頭的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）?，乃至“活細(xì)胞藥物”?CAR-T療法，都已涌入賽道，在胃癌、胰腺癌甚至膽道癌中初顯鋒芒。這篇文章，我們就來(lái)深入聊聊這個(gè)熱門(mén)靶點(diǎn)的前世今生，以及它如何引領(lǐng)一場(chǎng)精準(zhǔn)治療的新浪潮。

一、 CLDN18.2：從“守門(mén)員”到“靶心”的蛻變

要理解為什么CLDN18.2這么火，得先看看它的老本行。它本質(zhì)上是一個(gè)緊密連接蛋白，像磚墻之間的水泥，牢牢鎖住胃黏膜上皮細(xì)胞，主要職責(zé)是控制氫離子流動(dòng)，維護(hù)胃內(nèi)獨(dú)特的酸性環(huán)境。你可以把它想象成胃黏膜的“專屬保安”，正常情況下深藏于細(xì)胞之間，外人根本接觸不到。

圖1：CLDN18.2在正常胃組織與胃癌中的表達(dá)變化示意圖

然而，癌細(xì)胞在惡變過(guò)程中會(huì)失去正常的細(xì)胞極性，這場(chǎng)“內(nèi)部混亂”導(dǎo)致CLDN18.2被大量暴露在癌細(xì)胞表面。這就好比保安的制服被翻了出來(lái)穿在外面，一下子成了醒目的標(biāo)志。更妙的是，這種異常表達(dá)不僅見(jiàn)于胃癌，在胰腺癌、膽道癌里也頻頻出現(xiàn)，但正常組織除了胃黏膜外幾乎不表達(dá)。這種“腫瘤特異高表達(dá)，正常組織低表達(dá)”的特性，完美契合了理想靶點(diǎn)的要求，既能精準(zhǔn)打擊，又不易誤傷。

二、 檢測(cè)與挑戰(zhàn)：看清靶子才能打好仗

既然要靶向治療，首先得把目標(biāo)檢測(cè)清楚。目前，免疫組化（IHC）? 是臨床上判斷CLDN18.2表達(dá)的主流方法。但這里有個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：到底有多少細(xì)胞染色算陽(yáng)性？標(biāo)準(zhǔn)一直在演變。早期試驗(yàn)用過(guò)≥40%的 cutoff，后來(lái)發(fā)現(xiàn)高表達(dá)（≥75%）的患者獲益更明顯，所以現(xiàn)在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)和伴隨診斷都采用了這個(gè)更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。這提醒我們，檢測(cè)報(bào)告不能只看“陽(yáng)性”或“陰性”，具體表達(dá)比例至關(guān)重要。

表1：靶向CLDN18.2的單克隆抗體（mAbs）臨床試驗(yàn)匯總

另一個(gè)現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)是腫瘤異質(zhì)性。簡(jiǎn)單說(shuō)，就是同一個(gè)腫瘤里，不同區(qū)域的癌細(xì)胞CLDN18.2表達(dá)可能高低不一；甚至原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)都可能不同。這有點(diǎn)像在一片森林里找特定顏色的樹(shù)葉，采樣不同，結(jié)論可能就不同。因此，為了更準(zhǔn)確地評(píng)估，有時(shí)需要多部位、多次活檢來(lái)減少誤判，這一點(diǎn)和當(dāng)年HER2檢測(cè)走過(guò)的路很像。

三、 武器進(jìn)化論：從單抗到“智能導(dǎo)彈”?

確認(rèn)了靶子，接下來(lái)就是設(shè)計(jì)武器了。針對(duì)CLDN18.2的治療策略，已經(jīng)發(fā)展出了一個(gè)豐富的“武器庫(kù)”，各有各的妙招。

1. 單克隆抗體（mAbs）：先鋒部隊(duì)

Zolbetuximab是這方面的代表，也是首個(gè)獲批的CLDN18.2靶向藥。它的作用機(jī)制很直接，像特種兵一樣精準(zhǔn)結(jié)合癌細(xì)胞表面的CLDN18.2，然后調(diào)動(dòng)人體自身的免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞）和補(bǔ)體系統(tǒng)來(lái)殺傷腫瘤，這種作用被稱為ADCC和CDC。在大型三期臨床試驗(yàn)中，Zolbetuximab聯(lián)合化療，成功將晚期胃癌患者的中位生存期延長(zhǎng)了數(shù)月，正式奠定了CLDN18.2的臨床價(jià)值。此外，像Osemitamab (TST001)、ASKB589等新一代單抗也在積極研發(fā)中，它們通過(guò)工程化改造，增強(qiáng)了殺傷力或探索了與免疫藥物的聯(lián)合，數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞。

2. 抗體偶聯(lián)藥物（ADC）：攜帶化療的“特洛伊木馬”?

如果說(shuō)單抗是召喚空襲，那ADC就是派出了攜帶重磅炸彈的隱形戰(zhàn)機(jī)。這類藥物同樣有精準(zhǔn)的抗體導(dǎo)航部分，但后面還連接著高毒性的化療藥物（如MMAE或拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）。抗體結(jié)合腫瘤細(xì)胞后，整個(gè)藥物會(huì)被內(nèi)吞進(jìn)去，然后在細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，實(shí)現(xiàn)“定點(diǎn)爆破”。像AZD0901、LM-302等ADC藥物，即便在經(jīng)治的患者中也顯示了不錯(cuò)的緩解率，為后線治療提供了新選擇。

表2：靶向CLDN18.2的抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）臨床試驗(yàn)匯總

3. 雙特異性抗體（BsAbs）：腫瘤細(xì)胞的“強(qiáng)制征兵官”?

這個(gè)設(shè)計(jì)就更巧妙了。它一個(gè)手臂抓著腫瘤細(xì)胞（CLDN18.2），另一個(gè)手臂則抓住免疫T細(xì)胞（如CD3）。等于直接把殺傷力最強(qiáng)的T細(xì)胞“拉”到癌細(xì)胞身邊，強(qiáng)制它們發(fā)起攻擊。比如Givastomig，它同時(shí)靶向CLDN18.2和T細(xì)胞上的一個(gè)激活信號(hào)4-1BB，在早期試驗(yàn)中與化療、免疫藥聯(lián)用，取得了很高的客觀緩解率，而且對(duì)低表達(dá)CLDN18.2的腫瘤也似乎有效，有望擴(kuò)大受益人群。

表3：靶向CLDN18.2的雙特異性抗體（BsAbs）臨床試驗(yàn)匯總

4. CAR-T細(xì)胞療法：改造免疫細(xì)胞的“活體追殺令”?

這是目前腫瘤治療領(lǐng)域最前沿的技術(shù)之一。原理是從患者血液中提取T細(xì)胞，在體外通過(guò)基因工程給它們裝上能識(shí)別CLDN18.2的“導(dǎo)航頭”（CAR），擴(kuò)增后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這些改造后的T細(xì)胞就變成了長(zhǎng)期在體內(nèi)巡邏的“超級(jí)殺手”，專門(mén)清除表達(dá)CLDN18.2的癌細(xì)胞。像CT041 (Satri-cel) 這款CAR-T產(chǎn)品，在晚期胃癌和胰腺癌的早期研究中都觀察到了持久的療效，為實(shí)體瘤CAR-T治療打開(kāi)了新局面。

圖2：各類CLDN18.2靶向療法的作用機(jī)制示意圖

四、 療效與安全：硬幣的兩面

這么多新武器，效果和副作用自然是大家最關(guān)心的。從療效看，不同機(jī)制的藥物在不同線治療中都展現(xiàn)了潛力。但副作用也因“武器”原理不同而有差異。

單抗和雙抗最常見(jiàn)的反應(yīng)是惡心、嘔吐，這其實(shí)部分源于靶點(diǎn)本身在正常胃黏膜也有表達(dá)，算是“精準(zhǔn)打擊”下難免的“附帶損傷”。臨床上有成熟的止吐方案來(lái)應(yīng)對(duì)。ADC則因?yàn)閿y帶化療載荷，骨髓抑制（如白細(xì)胞、血小板減少）? 相對(duì)多見(jiàn)，需要密切監(jiān)測(cè)血象。CAR-T療法則有獨(dú)特的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）?風(fēng)險(xiǎn)，也就是被激活的免疫細(xì)胞釋放大量炎癥因子引起發(fā)燒、低血壓等，但現(xiàn)在醫(yī)生們已經(jīng)很有經(jīng)驗(yàn)，有托珠單抗等藥物可以有效管理。

表4：不同治療模式的安全性特征比較

總的來(lái)說(shuō)，這些副作用大多數(shù)是可控、可管理的，與它們帶來(lái)的生存獲益相比，醫(yī)患雙方通常認(rèn)為值得一試。當(dāng)然，個(gè)體差異永遠(yuǎn)存在，治療中的密切溝通至關(guān)重要。

五、 未來(lái)戰(zhàn)場(chǎng)：聯(lián)合與拓展

CLDN18.2的故事遠(yuǎn)未結(jié)束，未來(lái)的研究方向充滿了想象力。一個(gè)明確的趨勢(shì)是聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分CLDN18.2陽(yáng)性的胃癌也同時(shí)表達(dá)PD-L1。這為“CLDN18.2靶向藥+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合提供了理論依據(jù)，目前已有大量相關(guān)臨床試驗(yàn)在推進(jìn)，旨在激發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)

另一個(gè)方向是克服耐藥。腫瘤很狡猾，可能通過(guò)下調(diào)CLDN18.2表達(dá)來(lái)逃逸治療。而雙抗、ADC等新機(jī)制藥物，或與免疫藥物的組合，正是為了應(yīng)對(duì)這種挑戰(zhàn)而生的。此外，治療疆域正在不斷拓展。除了胃癌，CLDN18.2在約30%的胰腺癌和特定類型的膽道癌中也有表達(dá)。針對(duì)這些以往靶向治療乏善可陳的癌種，多個(gè)CLDN18.2靶向療法已進(jìn)入臨床研究，早期數(shù)據(jù)帶來(lái)了新的希望。

結(jié)語(yǔ)

回顧C(jī)LDN18.2的研發(fā)歷程，它從一個(gè)冷門(mén)的細(xì)胞連接蛋白，迅速成長(zhǎng)為消化道腫瘤精準(zhǔn)治療的核心靶點(diǎn)之一，這個(gè)速度本身就反映了巨大的臨床需求和技術(shù)進(jìn)步。從單抗到CAR-T，我們看到的不僅是一種新藥的誕生，更是一整套針對(duì)同一靶點(diǎn)的、多層次、多機(jī)制的“立體化”治療策略的成型。

對(duì)于患者和家屬而言，這意味著更多機(jī)會(huì)。積極參與規(guī)范的 biomarker檢測(cè)，了解最新的臨床研究，或許就能在關(guān)鍵時(shí)刻找到新的武器。科學(xué)的腳步從未停歇，而希望，正蘊(yùn)藏在這些不斷進(jìn)化的“靶點(diǎn)”與“武器”之中。

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