跨越中外的科學革命，讓打一針就防癌變成了現實

編者按：2006 年，全球第一款人乳頭瘤病毒（human papilloma virus, HPV）疫苗 ——加衛四價疫苗（Gardasil 4）在美國通過FDA批準，正式拉開了宮頸癌等HPV相關腫瘤防控的序幕。如今恰逢這一里程碑事件第20周年，我國也已在兩個月前，將二價HPV疫苗納入了免疫規劃。HPV疫苗的意義不僅僅是對單一疾病的防控，它更是人類歷史上首次通過疫苗預防一種癌癥，也是基礎研究直接轉化為拯救生命的公共衛生成果的明證。

撰文 | 郭貝一、郭曉強

子宮是孕育生命的“搖籃”，而宮頸就是這個搖籃的“重要門戶”。遺憾的是，這個關鍵部位也是腫瘤的高發區。宮頸癌是女性中最常見的婦科惡性腫瘤之一，危害極大：2022年全球新確診宮頸癌患者約66.1萬人，其中34.8萬人因該病離世；在我國，2022年新發宮頸癌15.1萬例，每10萬人中就有13.8人患病，位列女性癌癥第五位；死亡病例達5.6萬例，死亡率為 4.5/10萬，排在女性癌癥第六位。這些數字足以說明，宮頸癌的防控刻不容緩。而目前宮頸癌的治療進展有限，因此找到病因、做好預防就成了關鍵。

一

宮頸癌病因之謎：從“性傳播關聯”到找錯“元兇”

早在19世紀40年代，意大利外科醫生多梅尼科·里戈尼-斯特恩（Domenico Rigoni-Stern）就發現了一個奇怪現象：獨身修女的宮頸癌發病率遠遠低于已婚女性。這讓他大膽猜測，宮頸癌可能和性活動有關。這一發現在 20 世紀得到了更多驗證：大量研究顯示，性工作者、早婚、多產、性伴侶多的女性，宮頸癌風險都顯著更高。由此，醫學界基本確定，宮頸癌是一種和“性傳播”相關的疾病。

既然和性傳播有關，科學家們就開始尋找背后的“罪魁禍首”。當時，單純皰疹病毒-2（herpes simplex virus 2, HSV-2）是一種常見的性傳播病毒，自然成了研究焦點。1967年，研究人員首次報告，HSV-2感染和宮頸癌前病變（宮頸上皮內瘤變）有關，而且宮頸癌患者體內的HSV-2抗體陽性率，比健康女性高得多。于是，當時的醫學界普遍認為，HSV-2就是導致宮頸癌的“元兇”。之后，還有研究在部分宮頸癌組織中找到了類似HSV-2的顆粒，或是檢測到了病毒DNA片段，更讓這個結論顯得“板上釘釘”。

但這個結論漏洞百出：首先，HSV-2抗體陽性只能說明曾經感染過這種病毒，不能直接證明它會導致宮頸癌；其次，要確認一種病毒是癌癥元兇，必須在癌細胞里找到完整的病毒DNA基因組，而不是零散片段。直到20世紀80年代，德國病毒學家哈拉爾德?楚爾?豪森（Harald zur Hausen）才推翻了這個錯誤觀點，找到了真正的 “致病元兇”。

二

HPV 與宮頸癌：被質疑的假說，十年驗證的真相

楚爾?豪森（https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2008/hausen/facts/）

（一）科學巨匠的探索之路

1936年3月11日，楚爾?豪森出生于德國蓋爾森基興（Gelsenkirchen），從小就對生物學充滿興趣。二戰中斷了他的學業，但沒澆滅他的科研熱情。戰后，他先后在多所大學攻讀醫學和生物學，1960年獲得醫學博士學位后，堅定地選擇了腫瘤病毒學作為畢生研究方向。20世紀60年代，他在費城兒童醫院做博士后時，就參與了EB病毒與伯基特淋巴瘤關聯的研究，首次證實腫瘤細胞中存在持續感染的病毒DNA，這為他后來探索病毒致癌機制打下了堅實基礎。

1972年，36歲的楚爾?豪森成為大學病毒學教授，開始獨立開展研究。當時宮頸癌已是全球女性第二常見的腫瘤，每年奪走數十萬女性的生命。他決心攻克這個難題。一開始，他也沿著傳統思路，用核酸雜交技術驗證“HSV-2致宮頸癌”的觀點，但反復實驗都沒得到預期結果。這讓他對傳統結論產生了懷疑：會不會是找錯了病毒？

其實，早在20世紀30年代，科學家就已經在兔子的良性疣里發現了乳頭狀病毒，后來又在人類、牛等的疣組織中鑒定出了多種類似病毒；50年代的動物實驗還顯示，感染了這種病毒的疣，在接觸化學致癌物后會變成癌癥。楚爾?豪森觀察了大量臨床案例，發現生殖器疣和宮頸癌之間似乎存在某種聯系。憑借敏銳的科研直覺，他大膽提出了一個當時備受質疑的假說：人乳頭瘤病毒（HPV）才是宮頸癌的真正元兇。

這個假說在當時遭到了廣泛反對：一來HPV家族成員眾多，二來在此之前，從未有人證實HPV和人類性傳播疾病、惡性腫瘤有關。但楚爾?豪森沒有放棄，帶領團隊開啟了長達十余年的艱難探索。

（二）十年磨一劍：找到致癌的HPV亞型

1974年，楚爾?豪森團隊首次從足底疣中提取出HPV的 DNA，發現不同類型的HPV基因序列不一，說明這個病毒家族“成員眾多、差異很大”。1979 年，他的學生成功從生殖器疣中克隆出HPV-6亞型，但遺憾的是，這種亞型在宮頸癌組織中根本找不到。

挫折沒有讓他們退縮。1983 年，團隊終于從宮頸癌活檢樣本中鑒定出了HPV-16亞型，第二年又發現了HPV-18亞型。進一步研究證實，約50%的宮頸癌樣本中都有HPV-16感染，20%有HPV-18感染——就連著名的宮頸癌細胞系HeLa中，也檢測到了 HPV-18。1985年，楚爾?豪森團隊完成了HPV的基因組測序，終于搞清楚了它的“真面目”：HPV是一種直徑只有52-55納米的小型DNA病毒，基因組是約8000個堿基的單鏈 DNA，能編碼兩種結構蛋白（L1、L2）和多個功能蛋白，其中 E6和 E7是“致癌關鍵”——它們會促進宿主細胞不受控制地生長分裂。大多數情況下，HPV感染后只會在細胞內“獨立存在”，但少數情況下，它的DNA會整合到人體細胞的基因組，這就為細胞癌變、轉移埋下了隱患。

（三）HPV怎么一步步導致宮頸癌？

HPV感染通常從宮頸的基底層細胞開始，這時病毒 DNA“獨立存在”（稱為附加體），感染的細胞會橫向分裂擴散；一部分細胞會遷移到上層，這里的病毒基因會被激活，開始復制并形成病毒顆粒，然后釋放出去感染其他細胞——這個階段通常只是宮頸癌前病變（宮頸上皮內瘤變）。但如果HPV的DNA整合到人體細胞的基因組，就會導致細胞惡性增殖，最終發展成浸潤性宮頸癌。

HPV生命周期與宮頸癌發生

不過，楚爾?豪森的發現一開始并沒有被廣泛接受。直到20世紀90年代，大量流行病學研究證實：高危型HPV（比如HPV-16、18）的持續感染，是宮頸癌發生的 “必要條件”——也就是說，幾乎所有宮頸癌都和高危型HPV持續感染有關。

這里要說明的是，不是所有HPV都致癌。HPV 是個“大家族”，不同亞型的致癌風險天差地別，科學家給它們分了類：

找到病因后，科學家們就開始琢磨怎么應對。但遺憾的是，針對HPV感染的治療至今沒有重大突破，因此研發疫苗就成了預防宮頸癌的核心方向。

三

HPV疫苗研發：一波三折的 “病毒樣顆粒” 革命

HPV疫苗的研發之路，可謂困難重重。一方面，一開始很多制藥公司沒意識到這項研究的重要性——楚爾?豪森在80年代就聯系過藥企，想合作研發疫苗，但都被冷淡拒絕了；另一方面，HPV疫苗本身有兩個 “致命難題”：一是HPV無法在體外培養，傳統疫苗研發需要大量病毒株，這就卡住了第一步；二是HPV攜帶癌基因，還可能整合到人體基因組，傳統的減毒活疫苗、滅活疫苗策略根本不適用，搞不好會反而增加致癌風險。

但總有不服輸的科學家迎難而上，第一個重大突破來自澳大利亞的伊恩?弗雷澤（Ian Hector Frazer）和中國科學家周健團隊。

（一）中澳團隊的開創性嘗試

弗雷澤1953年出生于蘇格蘭，原本熱愛物理學，后來在幫助神經科學家母親做實驗的過程中愛上了生物學。1981 年，他移民澳大利亞，20 世紀80年代初研究乙型肝炎病毒，1989年在劍橋大學學術休假時結識了中國病毒學家周健，兩人一見如故，把研究重心轉向了HPV。

弗雷澤和周健

1990年，周健加入弗雷澤所在的昆士蘭大學，兩人開始聯手攻關。他們想到一個巧妙的辦法：把HPV-16的兩個結構蛋白基因（L1 和 L2）轉入牛痘病毒中，讓牛痘病毒“幫忙”產生HPV的蛋白質，這些蛋白質會自行組裝成 “病毒樣顆粒”（virus-like particle, VLP）—— 這種顆粒長得和真正的HPV一樣，能刺激人體產生免疫反應，但不含病毒基因組，所以沒有感染性和致癌性。

他們進一步處理得到減毒的牛痘病毒，測試發現它依然能產生HPV蛋白，而且能引發強烈的免疫應答。1991 年，他們為這項技術申請了國際專利，1995年默克公司獲得專利許可，開始推進疫苗的生產和測試，這一等就是10年。

（二）美國團隊的關鍵突破

幾乎在同一時間，美國國立衛生研究院的道格拉斯?洛伊（Douglas Lowy）和約翰?希勒（John Schiller）團隊也在攻克 HPV 疫苗。

洛伊和希勒（https://laskerfoundation.org/winners/hpv-vaccines-for-cancer-prevention/）

1942年5月25日，洛伊出生于美國紐約的布朗克斯，父母都是醫生，他原本對科學興趣不大，直到在醫學院學習微生物學時，才發現微生物與宿主的關系如此奇妙——不是所有微生物都有害，這種認知讓他走上了科研道路。1953年1月1日，希勒出生于威斯康星州的麥迪遜，從小熱愛科學，1983年加入洛伊實驗室做博士后，兩人開啟了長達30多年的合作。

他們和弗雷澤、周健團隊想到了一起：既然HPV的癌基因危險，那就用不含基因組的病毒表面蛋白做疫苗。他們先以牛乳頭瘤病毒（BPV）為模型——因為 BPV 能在體外培養，更容易研究。1992 年，他們成功在昆蟲細胞中表達出BPV的L1蛋白，這些蛋白真的自行組裝成了和天然病毒形態一致的病毒樣顆粒。動物實驗顯示，接種這種顆粒的兔子，體內產生了高效的中和抗體，能有效阻斷病毒感染。

隨后，他們把目標轉向HPV-16，卻遭遇了挫折：從宮頸癌樣本中分離的HPV-16 L1蛋白，很難自行組裝成顆粒。他們推測，癌細胞里的HPV-16基因可能發生了突變，導致蛋白組裝能力下降。于是，他們換了一個思路，從良性宮頸感染中獲取HPV-16，果然，這種HPV的L1蛋白能高效組裝，而且免疫效果更好。他們還發現，L1 蛋白中一個關鍵氨基酸的差異，決定了它能不能順利組裝——這個發現，成了HPV疫苗研發的關鍵突破口。

他們在成功制備出HPV-16病毒樣顆粒基礎上于1995年實現大規模生產；1996-2001年，他們證實這種疫苗能讓小鼠、猴子產生特異性抗體，有效阻斷病毒感染；2001年，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗完成，證明疫苗安全有效，為后續大規模試驗鋪平了道路。

（三）疫苗上市：宮頸癌防控進入新時代

在科學家們的努力下，制藥公司也加快了步伐：

2006年，默克公司的四價HPV疫苗 “加衛苗” 獲批上市，能預防HPV-6、11、16、18——其中 6、11是低危型，主要引發生殖器疣，16、18是高危型，合計導致約 70%的宮頸癌；

2009年，葛蘭素史克的二價疫苗“希瑞適（Cervarix）”獲批，專門針對HPV-16、18；

2014年，九價加衛苗獲批，在四價基礎上增加了 HPV-31、33、45、52、58五種高危型，能預防約 90% 的宮頸癌及其他 HPV 相關疾病，是目前覆蓋范圍最廣的 HPV 疫苗。

第一款HPV疫苗的上市，標志著宮頸癌防控正式進入“疫苗時代”。

四

疫苗優化：從3劑到1劑，讓保護更普惠

HPV 疫苗上市后，全球宮頸癌防控取得了顯著成效，但如何讓疫苗更易普及、效果更好，依然是科學家們的重要課題。美國國家癌癥研究所的埃梅?克雷默（Aimée Kreimer）博士，就是其中的代表人物。

埃梅?克雷默

克雷默是感染與免疫流行病學領域的權威，她的研究聚焦于HPV疫苗的長期效果、劑量優化和跨部位保護。傳統HPV疫苗推薦接種3劑，程序復雜、成本較高，這讓很多低收入國家和地區難以普及。2015年，克雷默團隊主導的哥斯達黎加HPV疫苗試驗，帶來了第一個重大突破：4年隨訪數據顯示，接種1劑、2劑和3劑二價HPV疫苗，對HPV-16/18持續感染的保護效果幾乎一樣好！

2023年，10年隨訪數據進一步證實，單劑疫苗依然能提供強勁的保護，效果和多劑次相當。2025年4月，她在國際會議上公布的最新結果更讓人振奮：單劑疫苗預防 HPV-16/18持續感染的效果，并不比兩劑差，兩種方案的保護效力都至少達到 97%！

這個發現可能會徹底改變全球HPV疫苗的接種策略：單劑接種能大幅降低成本，減少接種次數，讓疫苗更容易在資源有限的地區普及，惠及更多人。

除此之外，克雷默團隊還發現了HPV疫苗的“額外驚喜”——跨部位保護。二價疫苗不僅能預防宮頸HPV感染，還能顯著降低肛門、外陰、口腔等部位的HPV感染風險，而且保護效果和宮頸部位相當。2025 年的長期隨訪數據，進一步驗證了這種跨部位保護的持久性，這為預防HPV相關的口咽癌、肛門癌等提供了新的思路。

目前，全球已有100多個國家和地區將HPV疫苗納入國家免疫規劃。在澳大利亞等疫苗普及度高的國家，年輕女性的宮頸癌前病變和生殖器疣發病率大幅下降；在美國，HPV疫苗接種率越高的地區，宮頸癌發生率越低。世界衛生組織（WHO）也基于單劑疫苗的研究證據，推薦9-14歲女孩采用單劑接種程序，甚至可擴展至20歲女性，為全球消除宮頸癌的目標提供了重要支持。

五

偉大的科學里程碑：成就與未竟的挑戰

從楚爾?豪森發現特定HPV亞型是宮頸癌的元兇，到弗雷澤、周健、洛伊、希勒研發出HPV疫苗，再到克雷默等科學家推動疫苗優化普及，人類對抗HPV相關癌癥的歷程，充滿了堅持與突破。這些科學巨匠也獲得了應有的榮譽：楚爾?豪森因開創性貢獻分享2008年諾貝爾生理學或醫學獎的1/2（遺憾的是，他于2023年5月28日在海德堡逝世）；洛伊、希勒分享了2012年美國國家技術發明獎、2017年拉斯克臨床醫學研究獎和2025年越南未來科學大獎（和克雷默等分享）等重要獎項。

（一）已取得的輝煌成就

這場科學革命的意義遠超單一疾病的防控：它是人類歷史上首次通過疫苗預防一種癌癥，證明了基礎研究能直接轉化為拯救生命的公共衛生成果。如今，宮頸癌已經成為首個被全球明確提出“可以消除”的癌癥——只要通過疫苗接種、癌癥篩查、治療管理等綜合措施，就能大幅降低其發病率和死亡率，最終實現消除目標。

（二）依然存在的挑戰

盡管成績斐然，全球HPV相關癌癥防控仍面臨不少難題：

1.疫苗普及不均衡：全球15歲以下女孩HPV疫苗實際覆蓋率不足30%（WHO設定的2030年全球目標是90%），低收入國家的接種率甚至不足10%，主要受成本、冷鏈運輸、衛生資源短缺等因素制約；

2.疫苗安全性誤解：部分人群因為對疫苗安全性不了解、輕信謠言，拒絕接種，影響了疫苗覆蓋效果；

3.疫苗保護范圍有限：目前九價疫苗只能預防約90%的宮頸癌，還有10%的宮頸癌由其他高危型HPV引起，仍有改進空間；

4.對已感染者保護不足：HPV 疫苗主要用于預防感染，對已經感染HPV的人群，保護效果有限，也無法治療已經發生的癌前病變或癌癥。

結語：邁向無宮頸癌的未來

消除宮頸癌，是全球公共衛生的共同目標。這一目標的實現，不僅需要科研工作者繼續探索（比如研發覆蓋更多HPV亞型的疫苗、尋找治療HPV感染的方法），更需要政府、醫療機構、社會各界的協同努力——通過普及疫苗接種、擴大宮頸癌篩查覆蓋、加強健康宣教，讓每一位女性和男性都能獲得HPV疫苗的保護。

這場跨越半個多世紀的科學革命，已成為人類利用科學戰勝癌癥的典范。相信在不久的將來，隨著HPV疫苗的全面普及和防控體系的不斷完善，宮頸癌將有望成為首個被人類徹底消除的癌癥，為全球癌癥防控寫下濃墨重彩的一筆。

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