STTT：冉丕鑫/龍爾平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病治療新靶點(diǎn)

撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球?qū)е滤劳龊蜌埣驳闹饕蛑?，其特征是持續(xù)的氣流受限，由包括慢性支氣管炎、肺氣腫和小氣道重塑在內(nèi)的多種異質(zhì)性病理過(guò)程所驅(qū)動(dòng)。盡管 COPD 是全球第三大致死病因，但目前仍缺乏能改變其病程的藥物療法。目前的治療模式僅限于對(duì)癥處理和通過(guò)使用支氣管擴(kuò)張劑及吸入性皮質(zhì)類固醇來(lái)減少急性加重，尚無(wú)任何干預(yù)措施能夠改變?cè)摷膊〉倪M(jìn)行性發(fā)展軌跡。

COPD 通常在病情較重時(shí)（GOLD 分期 3 期和 4 期）才被確診，且往往預(yù)后不良。然而，存在大量患有輕度 COPD（GOLD 分期 1 期和 2 期）患者；由于缺乏明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，這部分人群的診斷往往被延誤，從而錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。這種嚴(yán)峻的形勢(shì)凸顯了闡明 COPD 分子機(jī)制以及確定潛在預(yù)測(cè)和治療靶點(diǎn)的迫切需求。

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院/呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室冉丕鑫教授、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所龍爾平研究員等，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發(fā)表了題為：Multiomics Mendelian randomization identifies serpin family G member 1 as a chronic obstructive pulmonary disease modulator 的研究論文。

該研究通過(guò)多組學(xué)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究，確定了SERPING1是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的調(diào)控因子，既可作為肺功能衰退的短期生物標(biāo)志物，也可作為疾病修飾治療靶點(diǎn)。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為全球第三大死因，目前仍缺乏有效的疾病修飾療法，部分原因在于復(fù)雜的基因-環(huán)境相互作用和廣泛的遺傳力缺失。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用多組學(xué)孟德?tīng)栯S機(jī)化框架——整合全蛋白質(zhì)組/轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析（pQTLs/eQTLs）、全基因組關(guān)聯(lián)研究匯總數(shù)據(jù)、敏感性分析和共定位分析——對(duì)不同隊(duì)列中的基因進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)估，并優(yōu)先篩選具有較高因果關(guān)聯(lián)可能性的基因。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，絲氨酸蛋白酶抑制因子家族 G 成員-1（SERPING1）是一個(gè)強(qiáng)效因果候選基因，其蛋白質(zhì)定量性狀位點(diǎn)與 COPD 及肺功能指標(biāo)（包括FEV?和FEV?/FVC%）均呈現(xiàn)一致性關(guān)聯(lián)。

英國(guó)生物樣本庫(kù)（n=46369）和 ECOPD 隊(duì)列（n=576）的縱向分析顯示，較高的循環(huán) SERPING1 蛋白水平與早期隨訪期間較慢的 FEV? 下降存在因果關(guān)系。同時(shí)發(fā)現(xiàn)歐洲裔（較高）與亞洲裔（較低）吸煙者和 COPD 患者之間存在顯著表達(dá)差異。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在香煙煙霧暴露的小鼠模型中，腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的 SERPING1 過(guò)表達(dá)，改善了肺功能，減輕了肺泡破壞，并上調(diào)了成纖維細(xì)胞彈性纖維相關(guān)基因的表達(dá)。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)確立了 SERPING1 作為補(bǔ)體途徑調(diào)控因子，既可作為肺功能衰退的短期生物標(biāo)志物，也可作為針對(duì)特定人群的 COPD 疾病修飾治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02547-7