Circulation：我國學者發現，這個導致中國人喝酒臉紅的基因突變，通過鐵死亡加劇心肌梗死

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，乙醛脫氫酶-2（ALDH2）在清除脂質過氧化產物和飲酒產生的乙醛代謝中發揮關鍵解毒作用。ALDH2 的一個常見突變——ALDH2*2（由其第 504 位的谷氨酸突變為賴氨酸，即Glu504Lys），會造成其酶活大幅降低，該突變廣泛存在于東亞人群中，攜帶率高達 40%，攜帶者表現為喝酒臉紅。此外，ALDH2*2 還與心肌梗死風險增加相關。

鐵死亡（Ferroptosis）是一種由脂質過氧化引發的鐵依賴性的程序性細胞死亡形式，近年來被認為與缺血性心臟損傷密切相關。然而，在急性心肌梗死（AMI）中，鐵死亡的作用與機制仍不清楚。

2026 年 1 月 20 日，中國科學院上海營養與健康研究所/香港城市大學尹慧勇教授、海軍軍醫大學李攀教授、中山大學附屬第八醫院黃輝教授作為共同通訊作者（陳欣、虞修簡、仲珊珊為論文共同第一作者），在Circulation期刊發表了題為：ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury 的研究論文。

該研究首次發現，ALDH2*2 通過促進鐵死亡相關基因 mRNA 的選擇性翻譯，加劇了心肌梗死后的急性心力衰竭。具體而言，ALDH2*2 導致 ALDH2 蛋白水平下降，通過釋放 eIF3E 因子，打破了其與真核翻譯起始復合物 eIF3 之間的相互作用，促進 eIF3E–eIF4G1–mRNA 三元復合物形成，從而驅動鐵死亡關鍵基因 TFRC 和 ACSL4 等 mRNA 的特異性翻譯，導致心肌細胞的鐵死亡加劇，促進心臟功能惡化 。

這項研究也提示我們，抑制鐵死亡是治療心肌損傷的一種可行的心臟保護策略，尤其適用于 ALDH2*2 攜帶者。

在這項新研究中，研究團隊納入了一組 177 名急性心力衰竭且 ALDH2 為野生型和 ALDH2*2 基因型的中國患者。在野生型和 ALDH2*2 小鼠以及通過腺相關病毒（AAV）進行心肌細胞特異性敲低 eIF3E 的小鼠中，建立了左前降支冠狀動脈結扎的心肌梗死小鼠模型。通過基于質譜的脂質組學和代謝組學技術，對人血漿、小鼠血清樣本、小鼠心臟組織和原代心肌細胞中的脂質過氧化產物進行了測定。

人類 ALDH2*2 攜帶者在急性心肌梗死（AMI）后會出現更嚴重的心力衰竭，通過脂質組學分析發現，其血漿中存在鐵死亡的特征，表現為生物活性脂質增加和抗氧化劑（例如輔酶 Q10 和 BH4）減少。在 ALDH2*2 基因型的小鼠心肌梗死模型中也觀察到了類似的特征，而通過 Fer-1 抑制鐵死亡，則顯著改善了心臟功能，并逆轉了鐵死亡標志物。重要的是，ALDH2*2 顯著降低了 ALDH2 蛋白水平，而鐵死亡相關標志物（包括 TFRC 和 ACSL4）在梗死心肌組織中顯著上調。

從機制上來說，ALDH2 通過 eIF3E 因子與 eIF3 復合物發生物理相互作用，從而阻止 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元復合物的形成。ALDH2*2 突變導致了 ALDH2 缺乏，破壞了其與 eIF3 復合物的相互作用，釋放出結合的 eIF3E 以形成 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元復合物，從而驅動選擇性翻譯含有 GAGGACR（R 代表 A/G）基序的 mRNA（例如 TFRC、ACSL4 和 UAP1），進而促進鐵死亡。在心肌梗死（MI）模型中，持續敲低心肌細胞特異性 eIF3E，能夠通過減輕鐵死亡來恢復 ALDH2*2 的心臟功能。

ALDH2 調控蛋白翻譯影響心肌細胞鐵死亡的分子機制

總的來說，這項研究表明，ALDH2*2 通過促進含有 GAGGACR 基序的 mRNA 的選擇性翻譯，從而驅動心肌細胞的鐵死亡，加重心肌梗死后的急性心力衰竭。因此，針對鐵死亡進行靶向治療，是減輕心肌梗死損傷的一種潛在治療選擇，尤其是對于 ALDH2*2 攜帶者。

論文鏈接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220