中年熬夜后為何難恢復？原來是線粒體自噬罷工了

很多人都有這種體驗：年輕時通宵后睡一覺就滿血復活，現在稍微熬夜或加班，第二天像被掏空；以前跑個 5 公里第二天照常上班，現在一練就酸痛兩三天，恢復明顯變慢。

（來源：Pixabay）

很多人把這類變化歸因于年齡、壓力或作息，但在細胞層面，它往往對應一個更具體的系統變化——負責供能的線粒體在損耗，出問題的線粒體卻沒有被及時清走。

如果把人體細胞比作一個繁忙的工廠，那么線粒體就是工廠里的發電機。它們負責生產能量（ATP）、調節鈣離子、處理脂肪，還參與免疫信號。

但這些發電機用久了會出故障，比如產生有害的活性氧。這時候，線粒體自噬（mitophagy）就登場了：它是一種進化上古老的機制，能選擇性地把壞線粒體打包，送到細胞的“垃圾處理站”（溶酶體）里分解掉。這樣，細胞就能保持干凈、健康，還能適應壓力，比如缺氧或感染。

近日，來自復旦大學和洛桑聯邦理工學院的研究人員合作在 Cell Research 上發表了一篇關于線粒體自噬的綜述。文章指出，線粒體自噬正是維持人體健康、對抗衰老的關鍵，而它的失調則是帕金森、心臟病乃至糖尿病的幕后推手。

文章首先詳細介紹了線粒體自噬的工作流程。

最經典的當屬 PINK1/Parkin 通路。健康時，PINK1 進入線粒體后迅速被降解；一旦線粒體受損，PINK1 就會堆積在線粒體表面，像點亮了紅色警示燈，并招募 Parkin 來“貼標簽”（泛素化），然后自噬體就把它們吞掉。這條路在壓力下特別活躍。

圖 | PINK1/Parkin 通路（來源：Cell Research）

除了經典通路，由 FUNDC1 和 BNIP3 介導的受體通路則是細胞應對特定極端環境的響應。FUNDC1 像是一個高靈敏度的氧氣感應器，在低氧環境下，它會通過脫磷酸化作用迅速激活，直接勾住自噬體蛋白，開啟心肌保護等自救程序；而 BNIP3（及其同家族的 NIX）則更多地在代謝壓力與發育信號中發揮作用，它不僅在缺氧腫瘤細胞的生存中扮演關鍵角色，更是紅細胞發育過程中清除線粒體、騰出攜氧空間的“清道夫”。

這些受體機制跳過了復雜的蛋白募集步驟，通過與自噬體的直接結合，實現了對特定病理應激的精準響應。

那么，為什么線粒體自噬失控，人就會生病？

圖 | 線粒體自噬相關人類疾病概述（來源：Cell Research）

文章指出，線粒體自噬失調幾乎是很多慢性病的“幕后黑手”。它不是造成這些疾病的單一原因，但常常是關鍵環節。

神經退行性疾病。大腦神經元對能量需求極高，占全身 20% 的 ATP，且幾乎不能再生，線粒體自噬缺陷對神經的打擊最直接。

帕金森病最典型，PINK1 或 Parkin 的功能喪失性突變會導致早期發病。線粒體自噬癱瘓后，受損線粒體在多巴胺能神經元里堆積，活性氧不斷破壞神經結構，最終導致神經元死亡，引發震顫、僵硬等癥狀；阿爾茨海癥中，β-淀粉樣蛋白干擾線粒體自噬，導致記憶衰退；亨廷頓病和肌萎縮側索硬化也類似，突變蛋白（如 OPTN、TBK1）堵塞清運通道。文章提到，大腦不同區域線粒體自噬水平不一樣，比如黑質區低，就更容易出問題。

心血管疾病。心臟是高能耗器官。像心梗后恢復血流時，線粒體自噬本該保護，但過度或不足都會加重損傷。心衰中，PINK1 減少導致心肌細胞凋亡。文章舉例，BNIP3 和 FUNDC1 在心臟壓力下發揮作用，脂質如神經酰胺也參與。

代謝疾病。肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝（MASLD）都和線粒體自噬有關。損壞的線粒體干擾胰島素信號和脂肪代謝，導致能量危機。比如，在肥胖模型中，PINK1 缺失會加劇胰島素抵抗。

癌癥。線粒體自噬在癌癥中的作用最復雜，既能抑癌，也能促癌。

抑癌作用：健康細胞中，線粒體自噬能清除受損線粒體，減少活性氧，活性氧會破壞 DNA，導致基因突變，引發癌癥。比如 Parkin 在多種癌癥（如肝癌、乳腺癌）中常缺失或突變，會導致受損線粒體堆積，活性氧增多，基因組不穩定，最終誘發腫瘤；促癌作用：癌細胞快速增殖時，會通過 “Warburg 效應”（即使氧氣充足，也優先用糖酵解供能）節省能量，這時線粒體自噬會 主動減少線粒體數量，幫癌細胞輕裝上陣；癌癥干細胞（CSCs）更依賴線粒體自噬，清除受損線粒體，維持干性（能不斷分裂產生新癌細胞），還能幫 CSCs 逃避免疫系統的攻擊。

甚至有些癌細胞會劫持線粒體自噬，比如肺癌細胞會通過 BNIP3 蛋白，主動清理線粒體，減少活性氧，從而抵抗化療藥物，化療藥常通過產生活性氧殺死癌細胞。

免疫和炎癥疾病。損壞的線粒體釋放 mtDNA，激活炎癥。感染時，病毒（如新冠 SARS-CoV-2）會劫持線粒體自噬逃避免疫。文章強調，在衰老中，線粒體自噬下降會導致免疫衰弱。

這篇綜述最令人振奮的部分在于，科學家正在嘗試人工干預這個清理過程，通過調控線粒體自噬來治病。目前，多款針對線粒體自噬的藥物已經從實驗室走向了臨床試驗。

尿石素 A 是腸道細菌代謝石榴、漿果中的鞣花酸產生的 “后生物質”，約 40% 的人能通過腸道菌群合成尿石素 A ，其他人需要直接補充。它的作用機制很聰明：能穩定 PINK1，促進泛素鏈積累，還能激活 BNIP3 通路，而且不會過度損傷健康線粒體。

臨床研究證實，給中年人補充 4 個月尿石素 A，能增強肌肉線粒體自噬，改善肌肉力量和運動耐力；給 AD 小鼠補充，能減少 Aβ 和 Tau 堆積，改善認知；甚至在帕金森病、肌肉萎縮癥模型中，其也能保護細胞。目前尿石素 A 是唯一被證實能在人體中增強線粒體自噬的天然化合物。

亞精胺是天然存在于小麥、大豆、堅果中的多胺，之前因 “延長酵母、小鼠壽命” 聞名，后來發現它還能激活線粒體自噬。

實驗顯示，給老年小鼠補充亞精胺，能恢復肌肉干細胞的線粒體自噬，逆轉衰老導致的肌肉再生能力下降；給老年大鼠補充，能減少骨骼肌里的受損線粒體；甚至能通過血腦屏障，改善老年小鼠的記憶力。目前有臨床試驗在探索亞精胺對冠心病、心力衰竭的治療效果。

還有些天然化合物也有潛力，比如胸腺醇能激活 PINK1-Parkin 通路，防止小鼠脂肪肝；NAD+ 前體（如 NMN、NR）能通過激活 SIRT1 蛋白，增強線粒體自噬，改善衰老相關的代謝紊亂；運動也能通過 AMPK 磷酸化 ULK1，激活線粒體自噬，這也是運動能抗衰、保護神經的原因之一。

針對線粒體自噬的關鍵節點，科學家正在開發精準治療藥物。

PINK1 激活劑，比如 ABBV-1088（之前叫 MTK458），能穩定 PINK1-TOM 復合物，促進受損線粒體清除，目前已進入臨床 Ⅰ 期，用于治療帕金森病。

USP30 抑制劑，USP30 會去除線粒體上的泛素鏈，抑制它能增強線粒體自噬。Mission Therapeutics 公司已報道了多種 USP30 共價抑制劑，比如 MTX325 能保護帕金森病小鼠的多巴胺能神經元，MTX652 能改善小鼠心肌肥厚，目前都在臨床試驗中。

Parkin 激活劑，比如 BIO-2007817，能 幫 Parkin 解鎖，增強它對受損線粒體的識別能力，對 Parkin 突變導致的帕金森病有潛力。

總體而言，線粒體自噬通過選擇性地清除受損或過剩的線粒體成分，在維持細胞穩態中發揮著至關重要的作用，其功能失調已日益被認為是多種疾病的重要致病因素。

對普通人來說，現在就能通過簡單方式呵護線粒體自噬，比如多吃富含鞣花酸、亞精胺的食物，保持適度運動。這些方法雖不能治病，但能通過增強線粒體自噬，延緩衰老，降低疾病風險。

1.Wang, Q., Sun, Y., Li, T.Y. et al. Mitophagy in the pathogenesis and management of disease. Cell Res 36, 11–37 (2026). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01203-7

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