Nature重磅：衰老會(huì)減緩大腦清除蛋白質(zhì)垃圾，并將其轉(zhuǎn)移至小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致記憶力下降、癡呆癥發(fā)生

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

神經(jīng)退行性疾病（例如阿爾茨海默病、帕金森病等）影響著全球每 12 人中的 1 人，且目前仍無(wú)法治愈方法。其發(fā)病機(jī)制的核心在于隨著年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)元中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失以及蛋白質(zhì)聚集體的積累。

2026 年 1 月 21 日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Ageing promotes microglial accumulation of slow-degrading synaptic proteins 的研究論文。

該研究表明，與年輕大腦相比，老年大腦中的神經(jīng)元蛋白質(zhì)的半衰期平均延長(zhǎng)了一倍，該研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元蛋白質(zhì)會(huì)在老年小膠質(zhì)細(xì)胞中積累，其中 54% 的蛋白質(zhì)也表現(xiàn)出降解減少和/或隨年齡增長(zhǎng)而聚集，尤其是突觸蛋白。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了隨著年齡增長(zhǎng)神經(jīng)元蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的大幅下降，這可能是導(dǎo)致年齡相關(guān)的突觸丟失和認(rèn)知能力下降，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)退行性疾病的原因。

大腦的垃圾清理系統(tǒng)

我們大腦中的神經(jīng)元就像一個(gè)精密的組織，不斷合成新的蛋白質(zhì)來(lái)執(zhí)行各種功能。而健康的細(xì)胞會(huì)及時(shí)清理舊蛋白質(zhì)，維持“新生-清理”的平衡。這種平衡被稱為“蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)”。

在年輕大腦中，這套系統(tǒng)運(yùn)行良好。然而，隨著年齡增長(zhǎng)，其清理效率會(huì)逐漸下降，導(dǎo)致蛋白質(zhì)“垃圾”堆積。這種情況在神經(jīng)元中尤為嚴(yán)重，因?yàn)樯窠?jīng)元幾乎不分裂，必須依靠高效的內(nèi)部清理機(jī)制來(lái)維持健康。

科學(xué)家們?cè)缫褢岩桑暗鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡”是神經(jīng)退行性疾病的共同特征。例如，阿爾茨海默病中的 β-淀粉樣蛋白和 Tau 蛋白的堆積，帕金森病中的 α-突觸核蛋白的聚集，都是蛋白質(zhì)清理系統(tǒng)失效的典型例子。

追蹤蛋白質(zhì)的技術(shù)突破

為什么之前難以研究大腦蛋白質(zhì)的衰老變化？主要挑戰(zhàn)在于缺乏在活體動(dòng)物中特異性標(biāo)記特定細(xì)胞類型蛋白質(zhì)的方法。

在這項(xiàng)新研究中，來(lái)自斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了創(chuàng)新的BONCAT（生物正交非經(jīng)典氨基酸標(biāo)記）技術(shù)。他們培育了轉(zhuǎn)基因小鼠，在其神經(jīng)元中表達(dá)一種工程化酶（tRNA 合成酶），能夠?qū)ⅰ?strong>非經(jīng)典氨基酸”整合到新合成的蛋白質(zhì)中。

這些標(biāo)記氨基酸帶有特殊的化學(xué)基團(tuán)（疊氮化物），使研究人員能夠像給蛋白質(zhì)貼上“追蹤標(biāo)簽”，特異性富集和識(shí)別神經(jīng)元新合成的蛋白質(zhì)，而不影響其他細(xì)胞類型。

研究團(tuán)隊(duì)比較了三種 BONCAT 小鼠模型，發(fā)現(xiàn)其中 PheRS* 模型在標(biāo)記神經(jīng)元蛋白質(zhì)方面效率最高，為后續(xù)研究奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。

衰老使蛋白質(zhì)降解減速一半

利用這項(xiàng)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)比較了年輕（4 月齡）、中年（12 月齡）和老年（24 月齡）小鼠大腦中神經(jīng)元的蛋白質(zhì)降解情況。

結(jié)果令人震驚：從年輕到老年，神經(jīng)元蛋白質(zhì)的平均半衰期增加了約一倍。這意味著老年大腦清理蛋白質(zhì)的速度只有年輕大腦的一半左右。

值得注意的是，這種降解減速在中年時(shí)尚不明顯，主要發(fā)生在生命后期，與認(rèn)知衰退出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn)相吻合。

此外，不同大腦蛋白質(zhì)對(duì)衰老的敏感性各異，其中，突觸相關(guān)蛋白質(zhì)尤其容易受到衰老影響，降解速度下降最為明顯，這可能是衰老導(dǎo)致突觸功能受損以及記憶力下降的關(guān)鍵因素。

蛋白質(zhì)垃圾的連鎖反應(yīng)

降解緩慢的蛋白質(zhì)更容易形成不溶性聚合物，即“蛋白質(zhì)垃圾”。研究團(tuán)隊(duì)分析了老年大腦中的蛋白質(zhì)聚合物，發(fā)現(xiàn)了 1726 種神經(jīng)元蛋白質(zhì)，其中近半數(shù)在衰老過(guò)程中降解減慢和/或形成聚合物。

這些蛋白質(zhì)中包括許多與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因產(chǎn)物，例如阿爾茨海默病相關(guān)的 FERMT2 和帕金森病相關(guān)的 ATAD1。

更令人驚訝的是，54% 的聚集蛋白質(zhì)也顯示降解速度隨年齡增長(zhǎng)而下降，表明降解缺陷直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集。突觸蛋白在聚集蛋白質(zhì)中高度富集，說(shuō)明突觸可能是衰老中最脆弱的神經(jīng)結(jié)構(gòu)。

小膠質(zhì)細(xì)胞：大腦清道夫不堪重負(fù)

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫細(xì)胞，扮演著“清道夫”角色，負(fù)責(zé)清除細(xì)胞碎片和蛋白質(zhì)垃圾。該研究發(fā)現(xiàn)，衰老神經(jīng)元中的蛋白質(zhì)竟然會(huì)轉(zhuǎn)移至小膠質(zhì)細(xì)胞。

在年輕大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞有效清除神經(jīng)元來(lái)源的蛋白質(zhì)。但隨著衰老的發(fā)展，需要處理的蛋白質(zhì)數(shù)量激增：老年小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元蛋白質(zhì)數(shù)量是年輕小鼠的 10 倍以上。

超過(guò)一半的積累在老年小膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)元蛋白質(zhì)，顯示出降解缺陷和/或聚集傾向，這表明小膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)在努力清理神經(jīng)元產(chǎn)生的“蛋白質(zhì)垃圾”，但無(wú)奈不堪重負(fù)。

從科學(xué)發(fā)現(xiàn)到未來(lái)應(yīng)用

這項(xiàng)研究不僅揭示了大腦衰老的新機(jī)制，還提供了研究蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)的強(qiáng)大工具。BONCAT 技術(shù)可用于篩選促進(jìn)蛋白質(zhì)降解的藥物，為治療年齡相關(guān)腦疾病提供新靶點(diǎn)。

針對(duì)這些靶點(diǎn)，未來(lái)可能開(kāi)發(fā)出兩類干預(yù)手段：一類是增強(qiáng)神經(jīng)元自身降解能力的藥物，幫助腦細(xì)胞更有效清理蛋白質(zhì)垃圾；另一類是提升小膠質(zhì)細(xì)胞清理能力的方法，緩解蛋白質(zhì)聚集。

總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而效率下降，其中突觸蛋白質(zhì)尤其脆弱。這些發(fā)現(xiàn)不僅解釋了為何衰老常常伴隨記憶力減退，也為預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病提供了新靶點(diǎn)和新方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09987-9