探索生命“邊界”：活著，最少需要多少基因？

生命的本質不僅體現在復雜的遺傳與變異中，更蘊含于其“減而不化”的極簡邊界內。從擁有30億堿基對的人類基因組，到僅有20萬堿基對的納米古菌，一些“生命”已經將代謝功能“外包”，甚至化身為細胞器的內共生實體，這種基因組的持續縮減展現了生命從獨立有機體向功能模塊演化的“連續譜系”。科學家正在持續尋找“最小基因集”，探索細胞與生物實體之間的邊線。更具實際意義的是，合成生物學正在以此為基礎，“自上而下”構建“人工生命”，展現出實用潛力。

撰文 | 趙叢政、李慶超（山東師范大學）

生命的本質是什么？

“忒修斯之船”的本質是什么？換修到什么地步，它就已經不是它自己，而變成一條全新的船了？如果只拆不補的話呢？直到去掉什么部件，它仍是一條船；再拆下去，連“船”的資格都已被剝奪？

這個頗具哲思的問題其實正在考驗人類對生命的理解：生命的本質是什么？大自然多樣的生命形式為我們提供了足夠的樣本來討論這個問題。我們可以拿出一個復雜的生命個體和一個簡單的生命個體來做比較。人和大腸桿菌均屬于生命，它們的共同點，一定包含了生命的本質。人的基因組約30億堿基對，含約2.1萬個基因；野生的大腸桿菌（E.coli）的基因組DNA中有470萬個堿基對，內含4000余個基因。也就是說，一個只有數千基因的原核生物就已經足以撐起生命了。那么，再用一個細菌和一個病毒顆粒比呢？

毫無疑問，比真核生物更簡單的細菌是“有機體”（Organism），而病毒只能稱為“生物實體”（Biological entity），后者已經進入了“生命”與“非生命”的灰色地帶。病毒的基因組可以小到數千個堿基，釋放到細胞外的病毒顆粒不具備任何生命跡象，更像是一個復雜的生物大分子。病毒不能完全歸為“非生命”的原因在于，它可以感染細胞，并完成復制周期，產生新的子代病毒顆粒。在病毒復制的周期中，病毒的“生命”特性體現出來了：遺傳和變異。當然，這個特征有賴于細胞。因此，我們是否可以說生命的本質是“遺傳和變異”，而其基礎是“細胞”結構？美國國家航空航天局（NASA）對生命的定義是“一個能夠進行達爾文演化的、自我維持的化學系統”[1]。顯然，在這個定義中，細胞就是這個化學系統，而“達爾文演化”的內容是“遺傳和變異”，再加上“選擇”。從這個意義上講，病毒確實不是完整的生命，因為它自己不具備所需的化學系統。看起來生命的邊界在細胞與病毒之間。

其實還有一個“生物實體”可以幫我們將范圍限定得更小——細胞器。準確地說是線粒體和葉綠體這類含自身遺傳物質，并具有一定蛋白質合成體系的半自主性細胞器。半自主性細胞器看上去很像內共生的細菌，為什么它們不能成為“有機體”？它們雖然有基因組，也具備部分蛋白質合成能力，但大量必需蛋白仍需由細胞核編碼，在細胞質翻譯后再導入其中；離開宿主細胞，這些細胞器通常不能長期維持代謝與穩態。它們只能在宿主細胞內通過分裂實現數量的增加，并隨宿主細胞分裂而被分配和傳遞，缺乏作為“個體”獨立繁殖與擴散的生命周期。正因如此，盡管這些半自主性細胞器攜帶一定的遺傳物質，卻更接近細胞中的功能模塊，而非獨立的有機體；達爾文式選擇主要體現在其所在的細胞層面。基于這些特征，我們可以將生命的邊界劃在細胞與半自主細胞器之間。

表1 本文所提及的細胞生物或生物實體所含基因組大小比較（1 bp為1堿基對；1kb=103bp）。

細胞壁？不要了！

關于生命的本質的探索，來到了“完整的”細菌基因組與“嚴重縮水和被綁架的”半自主細胞器基因組之間。那么，我們進而可以從細菌基因組到細胞器基因組的簡化過程中入手，刪繁就簡繼續探索。比如去掉細胞壁？

原核生物，包含真細菌和古菌，一般結構包括細胞壁、細胞膜、細胞質和不成型的擬核，必需的細胞器是核糖體（糖被、鞭毛、菌毛和質粒等結構是細菌非必需的）。而有一類細菌天然沒有細胞壁——支原體（Mycoplasma）。

支原體是一類能通過細菌濾器的極小原核生物。它們結構高度簡化，丟棄了細胞壁；細胞內部只有核糖體一類細胞器。它們的基因組規模通常在60萬到100萬個堿基對，卻能在土壤或動物上皮組織上自由生活。特別是生殖道支原體（Mycoplasma genitalium），它是目前已知基因組規模最小，并且能在培養基上培養、自由生活的細胞。它的代謝網絡極簡，基因組冗余度也很低，被認為非常接近維持細菌生命所需的最小基因集，這也界定了自由生活與專性寄生的細胞生物的邊線。研究顯示，在其約58萬對堿基的基因組中，包含482個蛋白編碼基因；科學家發現這些基因中有382個基因為必需的蛋白質編碼基因，涉及到復制、轉錄、翻譯、能量代謝、物質合成與運輸等功能，但仍有28%的必需基因功能未知[2]。

圖1 生殖道支原體結構示意圖，該細菌于1981年首次從人類泌尿生殖道中分離出來，可造成性傳播疾病。丨圖源：Wikipedia

代謝？外包了！

如果想進一步壓縮細胞的基因組大小，可能就要放棄自由生活，通過共生或寄生的方式存活了。事實上，多數共生菌負責遺傳信息傳遞的基因在很大程度上保留完整，而負責代謝的基因受到不同程度地縮減。共生菌將代謝基因“外包”，依靠宿主提供的營養物質生活。

2025年5月份報道的一種被稱為Sukunaarchaeum的納米古菌，提供了一個極簡基因組生命的例子：它是在一種甲藻（Citharistes regius）內發現的共生菌，基因組只有23.8萬堿基對[3]；相比之下，其他納米古菌基因組在50萬堿基對左右。這種共生菌優先保留了繁殖相關的基因，但喪失了代謝基因，這使得它無法獨立獲取營養或生長，必須完全依賴宿主細胞。這一發現揭示了微生物進化中極端簡化的可能性，并推動了對生命邊界和準生命形式的重新思考。但報道中提到的“重新定義了生命”其實并不準確。事實上，比Sukunaarchaeum古菌發現更早、基因組更小的細菌還有很多。

圖2 海洋中的甲藻 Citharistes regius 進化出了一個稱為Phaeosome的囊狀體腔結構，其中容納了共生藍藻（橙色細胞）、古菌等各種共生菌。丨圖源：Takuro Nakayama

吃太多“軟飯”容易丟失爪牙、骨頭等硬的東西。共生或寄生造成的基因丟失也是一個連續、漸進的過程。研究證明，共生菌一旦和宿主建立專性共生關系，其基因組規模會在新的進化壓力下持續縮減。一方面，共生菌種群數量較少，加上母系傳遞，使遺傳漂變造成的有害突變不斷積累；另一方面，共生菌生活在更穩定的環境中，某些自由生活所需的功能變得不必要，宿主與共生菌之間形成代謝冗余。這些因素共同造成了共生菌早期可移動元件的增殖、假基因的形成、基因組重排以及染色體片段的缺失。而在共生后期，可移動元件和假基因被清除掉，最后基因組縮減到現在已有的規模：僅負責遺傳信息傳遞和維持共生的基因被保留[4]。

更“精小”的共生菌主要存在于昆蟲中。微生物和昆蟲之間常常存在著一種微妙的共生關系。微生物為昆蟲提供所需的營養，而昆蟲則為微生物提供棲身之所。以蟬與微生物的共生關系為例，蟬以樹的汁液為食，多糖少蛋白，共生菌可為蟬提供必需氨基酸——組氨酸和蛋氨酸。作為回報，蟬在其腹腔內為共生菌提供了一種名為“菌器”（Bacteriome）的器官作為居住場所。隨著時間的推移，這些內共生體會與宿主在代謝上整合，其基因組也會逐漸簡化，最終只剩下少數基因參與核心代謝過程[5]。

目前已知共生菌中基因組規模最小的，當屬2013年在葉蟬體內發現的兩種共生菌。它們的基因組高度簡化：Sulcia muelleri 的基因組約為19萬堿基對，Nasuiade ltocephalinicola 的基因組約為11.2萬堿基對（相當于只有大腸桿菌基因組的2.5%），而后者僅包含137個蛋白質編碼基因。這兩種共生菌的基因組加起來只能合成10種氨基酸，甚至通過氧化磷酸化合成ATP的基因也已經丟失，僅保留了一些參與DNA復制、轉錄和翻譯的核心機制。其余生活必需氨基酸以及ATP，必須依靠宿主補齊。這真是一個完美的“破爛兄弟”合作案例[6, 7]。

圖3 東方葉蟬（M. dorsalis； 圖A），儲存共生菌的器官“菌器”（Bacteriome；圖B），菌器中的蘇氏菌屬（Sulcia，綠色熒光）和納氏菌屬（Nasuia，紅色熒光）的分布（圖C-F）及透射電鏡圖（圖G）。丨圖源：參考文獻[8]

躺平的盡頭：被收編

內共生菌基因組縮減的終點，是其不再是一個獨立的生物，而是被宿主收入“編制”，變成了宿主一個發揮特定功能的“器官”。據推測，線粒體起源于自由生活的α-變形菌，為宿主提供呼吸作用和高效ATP合成的場所；葉綠體則起源于曾經自由生活的藍細菌，使宿主獲得光合作用能力。

從內共生到細胞器的過程，同樣經歷了進化壓力引起的基因組縮減。但與昆蟲體內共生菌不同的是，該過程中重點喪失了其自主性，更多基因被宿主細胞所接管。在內共生的早期階段，共生菌的基因大量向宿主細胞核轉移。隨后，細胞核編碼的蛋白序列進化出靶向導入機制——這一機制是原始內共生菌轉變為細胞內細胞器的關鍵，導致共生菌基因組縮減，刪除了那些在新的胞內環境中無需存在或與宿主功能冗余的基因。此外，核來源的，參與復制、轉錄、分裂等過程的蛋白取代了細胞器自身的相關蛋白，進一步推動基因組縮減。最終，細胞器與宿主細胞在遺傳、生化或代謝層面形成穩定關聯[9, 10]。

直到現在，這種演化過程依然持續進行中。例如，豆科植物根瘤菌形成的“共生體”（Symbiosome）以及深海管蟲體內的化能自養細菌等（生活在深海熱泉附近的生產者，因為這里沒有一絲光明，它們無法依賴光提供能量，而是利用無機還原性物質在氧化過程中釋放的能量來合成有機物；管蟲則依賴這些自生菌合成的有機物來獲取能量）。它們揭示了由共生體到細胞器獨特的演化譜系，為真核生物飛躍式進化提供了證據。

細胞器基因組僅編碼少數細胞器蛋白，并且這一基因集有可能還在持續縮減。例如，人類線粒體細胞器中現存的基因組長度為1.66萬對堿基，包含37個基因，主要負責參與氧化磷酸化合成ATP；惡性瘧原蟲線粒體基因組，其大小約為6000對堿基，包含3個蛋白質編碼基因和幾個rRNA基因。甚至某些生物體，其線粒體已退化為氫化酶體形式或線粒體相關細胞器（mitochondria-related organelles, MROs），其基因組經歷了完全的基因丟失，不再包含任何基因[11]。

圖4 寄生、共生菌及細胞器。寄生與共生關系是兩個物種之間的關系，其中寄生菌對宿主有害，而共生菌可給對方提供幫助，它們均未喪失自主性，但存在不同程度的基因丟失。細胞器一般認為起源于內共生菌，喪失了自主性。丨圖源：Gemini輔助生成

合成生物學的“底盤細胞”

最后，我們回到開始的問題：探討生命的邊界有什么理論或現實意義？

圖5 人工“極簡”細胞的兩種思路丨圖源：Gemini輔助生成

J. Craig Venter 研究所（JCVI）開展了一項名為“Synthia”（辛西婭）的合成生物學研發計劃，旨在將生物體簡化到僅剩必需組分，從而了解從零開始構建新生物體所需的條件。2010年，JCVI的克雷格·文特爾（Craig Venter）團隊成功地合成了牛支原體（M. mycoides）基因組的改良簡化版本，并將其移植到已去除DNA的山羊支原體細胞中，制造出新的人工細胞JCVI-syn1.0，或簡稱辛西婭。此后他們不斷嘗試將基因組規模減小，包括JCVI-syn3.0等版本相繼問世。2018年，中國科學院覃重軍團隊也成功建造了含有單條染色體的真核釀酒酵母細胞，這是人類首次成功創建的自然界不存在的簡約真核生命體。

從科學角度來看，探尋“最小基因組計劃”這類工作除了能夠識別生命所需的最關鍵的基因，還可以降低菌株的遺傳復雜性，從而嘗試開發更具可預測性的工程菌株。在此基礎上，若能增加符合我們實際需求的相關基因，則可實現各種滿足需求的應用。盡管這種“自上而下”地通過去除已有生物的基因組中“多余”基因，從而合成生命體的方法被質疑并非“創造生命”，但是通過這一思路，我們依然能更好地了解基因組的構造以及其中的有機聯系，對生命底層邏輯有更深入的理解。同時生命的靈活多樣讓我們明白，生命的存在并不局限于我們認知的條條框框。對生命底層邏輯的探索，讓我們的認知邊界不斷延伸，擁抱更多的可能。

那么，“自下而上”的人工構建生命是否可能？合成細胞（SynCells）作為模擬細胞功能的人工構建體，不僅有助于深化基礎生物學理解，還在醫學、生物技術和工程領域展現廣闊應用前景。我們有充分的理由相信，利用非生物組分構建活體合成細胞（SynCell）是可能的。利用非生物組分構建活體合成細胞的能力，代表著我們對生命理解以及改造生命能力的一次范式轉變——它彌合了生物與非生物物質之間的鴻溝，為探索生物學的邊界并利用其原理進行創新應用提供了前所未有的機遇。這項工作不僅拓展了科學技術的邊界，也啟發了我們對生命本身的全新思考；與此同時，我們也肩負著確保生物安全、包容性，并讓成果造福社會的重任。

參考文獻

[1] J.I. Glass, N. Assad-Garcia, N. Alperovich, S. Yooseph, M.R. Lewis, M. Maruf, C.A. Hutchison, H.O. Smith, & J.C. Venter, Essential genes of a minimal bacterium, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (2) 425-430, https://doi.org/10.1073/pnas.0510013103 (2006).

[2] https://www.quantamagazine.org/a-cell-so-minimal-that-it-challenges-definitions-of-life-20251124/

[3] Latorre A, Manzano-Marín A. Dissecting genome reduction and trait loss in insect endosymbionts. Ann N Y Acad Sci. 2017 Feb;1389(1):52-75. doi: 10.1111/nyas.13222. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27723934.

[4] https://microbialmenagerie.com/how-a-cicada-endosymionts-chromosome-got-split-into-many-fragments/

[5] https://en.wikipedia.org/wiki/Minimal_genome

[6] Bennett GM, Moran NA. Small, smaller, smallest: the origins and evolution of ancient dual symbioses in a Phloem-feeding insect. Genome Biol Evol. 2013;5(9):1675-88. doi: 10.1093/gbe/evt118. PMID: 23918810; PMCID: PMC3787670.

[7] Wu W, Lei J-N, Mao Q, Tian Y-Z, Shan H-W, Chen J-P. Distribution, Vertical Transmission, and Cooperative Mechanisms of Obligate Symbiotic Bacteria in the Leafhopper Maiestas dorsalis (Hemiptera, Cicadellidea). Insects. 2023; 14(8):710. https://doi.org/10.3390/insects14080710

[8] https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Symbiogenesis&oldid=1328070367

[9] Latorre A, Manzano-Marín A. Dissecting genome reduction and trait loss in insect endosymbionts. Ann N Y Acad Sci. 2017 Feb;1389(1):52-75. doi: 10.1111/nyas.13222. Epub 2016 Oct 10. PMID: 27723934.

[10] https://en.wikipedia.org/wiki/Minimal_genome

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