OX40腫瘤失利后，自免也面臨慘淡收場

▎追溯

當年在腫瘤領域紅極一時的OX40激動劑，因療效不佳，以及潛在毒性問題，最終被迫放棄。

后續阻斷劑在自免領域看到初步療效，OX40又在自免領域重新燃起希望。2021年6月，安進與協和麒麟簽署合作協議，共同開發用于治療中重度特應性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）的rocatinlimab。根據協議，安進支付了4億美元預付款，并承諾最高可達8.5億美元的里程碑付款。根據終止協議，協和麒麟將重新獲得rocatinlimab的全球權益，包括監管申報和未來商業化權利。

而在 2026年1月30日，美國生物技術巨頭安進公司（Amgen Inc.，NASDAQ: AMGN）與日本制藥企業協和麒麟株式會社（Kyowa Kirin Co., Ltd.）今日聯合宣布，雙方已正式終止關于抗OX40單克隆抗體rocatinlimab（KHK4083）的開發與商業化合作協議。

其實對于OX40，我在先前文章中有過分析，當年在做OX40的時候，其激活屬性其實很難被完全抑制，也就是說即便是阻斷劑，也可能激活OX40信號通路，尤其在Fc具備效應作用的時候更為明顯，即便將Fc所有效應作用去除，高濃度下，依然會引進OX40信號的激活。從抗OX40單克隆抗體rocatinlimab（KHK4083）臨床中我們也可以明確找尋相關證據。

Rocatinlimab（KHK4083）作為協和發酵麒麟研發的抗OX40全人源單抗，是一款具有ADCC作用的阻斷型OX40抗體。但其副作用明顯，與安慰劑相比，在第16周時，所有rocatinlimab的EASI評分均出現顯著的最小二乘平均百分比下降。在雙盲期內，接受rocatinlimab治療的患者中最常見的不良事件是發熱（36[17%]）、鼻咽炎（30[14%]），寒戰（24[11%]人員），頭痛（19[9%]），潰瘍（15[7%]）和惡心（13[6%]），未發生患者死亡。

可以看出接受Rocatinlimab（KHK4083）治療的患者中有一部分發生了發熱等副作用，在一定程度上可以說明，OX40抗體，還是有一定的系統性激活作用。因為其作用機制中存在這樣的隱患，雖然其增強了ADCC，想要去消耗T細胞，但是不排除也同樣給OX40提供了一定交聯信號，使得T細胞在一定程度上得到激活，從而引發發熱，寒戰，炎癥等副作用。

OX40曾經在自免中確實給人新的希望，而且作為重要的T細胞二級信號，對于T細胞的活化也至關重要。

返回頭來說，如果沒有Dupixent（度普利尤單抗）我相信OX40阻斷劑也好，還是OX40L阻斷劑（Amlitelimab（OX40L 單抗））也好，都有上市的可能，但因為Dupixent優異的療效，使得二者相對慘淡，其中OX40阻斷劑表現更差。 在我公眾號中，還曾一度認為OX40L可能會是自免后續重要的靶點，多篇文章也提過為什么自免領域OX40不如OX40L。

在賽諾菲2025年的報告中，停掉了Amlitelimab（OX40L 單抗）的斑禿（Alopecia Areata）、乳糜瀉（Celiac Disease）和系統性硬化癥（Systemic Sclerosis）的2期開發，2025年10月還終止了化膿性汗腺炎的2期開發。但在AD適應癥上，賽諾菲還在積極推進。

在 COAST 1 中，關鍵終點于第 24 周測定。對于美國及其參考國家，主要終點為：達到經驗證的特應性皮炎總體評估量表（vIGA-AD）評分為 0（清除）或 1（幾乎清除），且較基線下降 ≥2 分的患者比例。對于歐盟、歐盟參考國家及日本，共同主要終點包括：達到 vIGA-AD 0/1 且較基線下降 ≥2 分的患者比例，以及濕疹面積與嚴重程度指數總分（EASI）改善 ≥75%（EASI-75）的患者比例。

以下為總結數據：

2b期數據：

IGA評分，治療組 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周達到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰劑組患者對應的這一比例為5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。關于EASI-75評分，在接受相同劑量治療的患者中，治療組分別有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周達到EASI-75，而安慰劑組的這一比例為11.4%和17.7%（均P<0.0001）。2b期EASI-75的16周數據跟dupilumab（IL-4Rα抗體）相當 ，IGA 0/1的16周數據要差。

以上表格為16周數據。

Amlitelimab的24周數據完全不及度普利尤單抗16周數據。

在SHOREⅢ期研究中，amlitelimab聯合外用局部治療在第24 周達成了所有主要終點和關鍵次要終點；其療效在整個治療期間持續增強，部分患者最早在第 2 周即出現改善。

在COAST 2Ⅲ期研究中，amlitelimab在美國及美國參考國家人群中，以vIGA-AD 0/1為主要終點顯示出具有統計學意義的療效，并從治療起始階段即驗證了每 12 周一次（Q12W）給藥的可行性，進一步確認了COAST 1的研究潛力；但在歐盟及歐盟參考國家人群中評估的共同主要終點未達到統計學顯著性。

基于整體數據結果，賽諾菲（Sanofi）將推進amlitelimab 的全球監管申報。

其實，如今更新的，SHORE study和COAST 2 study，療效也并不驚艷。

從目前的自免藥物來看，臨床本身波動是非常大，可能同一個藥物，不同臨床都會有不小的波動，但目前來看，Dupi作為大分子藥物在AD領域短時間內可能很難撼動。至于amlitelimab能否批準，我們拭目以待。

在OX40或者OX40L基礎上構建的多抗，可能未來會面臨極大的挑戰。

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