重塑腫瘤免疫微環(huán)境！北京大學人民醫(yī)院/山東大學齊魯醫(yī)院聯合發(fā)文：克服腫瘤中免疫耐藥性的治療新靶點

近日，北京大學人民醫(yī)院/山東大學齊魯醫(yī)院聯合在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting PKMYT1 enhances antitumor immune responses to PD-L1 blockade in castration-resistant prostate cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現與原發(fā)性前列腺癌相比，PKMYT1 在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中的表達顯著升高。PKMYT1 高表達與抗腫瘤免疫抑制以及對免疫檢查點阻斷（ICB）的臨床反應不佳相關。選擇性 PKMYT1 抑制劑 RP-6306 在 CD8+ T 細胞存在的情況下增強了 ICB 的療效。單獨使用 PKMYT1 抑制劑或與 PD-L1 阻斷劑聯合使用顯著增加了活化 CD8+ T 細胞的浸潤，并在體內誘導了顯著的腫瘤抑制作用。

前列腺癌治療新探索：突破免疫療法“冷”微環(huán)境耐藥困局

01

前列腺癌（PCa）是全球范圍內重大的健康負擔，在男性中是診斷出的最常見癌癥之一。盡管雄激素剝奪療法（ADT）仍是晚期前列腺癌的標準治療方法，但其長期療效常因進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）而受到影響。免疫療法已改變了多種癌癥的治療方式，并被納入轉移性 CRPC 的擴展治療選擇。然而，大多數 CRPC 患者無法從這些方法中獲得持久的益處。這種免疫療法耐藥性主要歸因于腫瘤浸潤 T 細胞，尤其是 CD8+ T 細胞的缺乏，這表明腫瘤微環(huán)境在免疫學上是“冷”的。

抑制 PKMYT1 可抑制去勢抵抗性前列腺癌腫瘤的生長

02

為了探究 PKMYT1 在前列腺癌（PCa）中的功能作用，研究人員在一組人源和鼠源的前列腺癌細胞中進行了基因敲低或藥物抑制（RP-6306）實驗。體外實驗證實，抑制 PKMYT1 可降低細胞增殖和集落形成，同時促進細胞凋亡。與細胞自主的抗腫瘤效應一致，靶向 PKMYT1 顯著抑制了免疫缺陷裸鼠移植 C4-2B 細胞瘤的生長。鑒于觀察到 PKMYT1 表達與 IFN 信號通路呈負相關，研究人員接下來評估了免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠的治療效果。值得注意的是，在 RM-1 和 TRAMP-C2 模型中，RP-6306 在 C57BL/6 小鼠中的抗腫瘤效果明顯優(yōu)于裸鼠。數據表明免疫微環(huán)境對 PKMYT1 抑制的整體治療反應有貢獻。這一效應在原位植入和實驗性轉移模型中進一步得到證實，RP-6306 治療顯著抑制了原位腫瘤的生長，并抑制了肺轉移。通過 shRNA 基因敲除 PKMYT1 同樣延緩了 C57BL/6 小鼠的腫瘤進展。

藥理學上抑制 PKMYT1 可在體內抑制腫瘤生長

結論

03

本研究證明，PKMYT1 在去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中顯著過表達，并與干擾素（IFN）信號受抑制、免疫細胞浸潤減少以及不良臨床預后相關。靶向 PKMYT1 可減緩 CRPC 的進展，并通過增加腫瘤內 CD8+T 細胞浸潤與 PD-L1 阻斷產生協(xié)同作用。從機制上講，PKMYT1 抑制會引發(fā)細胞質雙鏈 DNA 積累，從而激活 cGAS-STING 通路，并隨后誘導干擾素級聯反應。這些發(fā)現確立了 PKMYT1 作為刺激抗腫瘤免疫和克服 CRPC 中免疫檢查點阻斷（ICB）耐藥性的有前景的治療靶點。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e013247-1

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