細胞級抗衰，硅谷富豪們正押注這項諾獎技術

文 | 大美界

一項名為“誘導性多能干細胞（iPSC）”的技術，正悄然從實驗室走向臨床，甚至被一些人奉為“器官自由”乃至“肉體重塑”的鑰匙。

據Grand View Research全球iPSC治療市場規模2022年15億美元，CAGR為10.61%，2030年預計高達到31億美元。

它究竟是未來醫學的曙光，還是又一個被過度包裝的科學幻想？

iPSC是什么？

先要回答一個問題。人為什么會衰老？

細胞是人體組成的最小單位，人體衰老的根源就在細胞。

在人體內每分鐘大約有1億個細胞死亡，死亡的細胞需要得到及時補充，人體生長傷口愈合等生理病理活動也需要新細胞。

那么問題來了，新細胞從哪里來？

最重要的源泉就是各種干細胞，干細胞也因此被稱作“生命的種子”。

2006年以前，想要獲得干細胞，要么從正常發育的胚胎中提取，要么借助于體細胞核移植重編程技術——也就是所謂的“克隆”，但這兩種方法都會扼殺一個具有出生潛力的胚胎。

倫理問題的軟肋成為干細胞研究和應用無法逾越的鴻溝。

2006年，日本科學家山中伸彌發明的誘導性多能干細胞技術（iPSC ），將“成年”版本的細胞逆向誘導為具有更多可能性的“嬰兒期”版本細胞，巧妙地繞開了一切倫理問題。他也因此斬獲了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。

2008年《本杰明·巴頓奇事》上映，電影中描繪的嬰兒從古稀老人狀態越長越年輕，到最終變成嬰兒死去，與iPSC的發明和應用形成一種時空呼應——“人的細胞可以越活越年輕”。

這項技術通過人工誘導的方法將四個精心篩選得來的因子導入到體細胞中，進行重編程逆分化培養出的一類具有類胚胎干細胞特征的多能干細胞，可以分化成多種功能細胞，并在體外培養獲得心肌細胞、神經元細胞、胰島細胞等表型細胞。

iPSC分化路徑; 圖源：360doc.com

相較于胚胎干細胞，iPSC的優勢極為顯著：可以在體外無限復制，適用于大規模培養；iPSC可根據需求誘導分化成需要的細胞株，批次間特性相對穩定，可避免臨床療效不一致情況的發生；iPSC來源于患者自身，可減小免疫排斥問題；iPSC來源于成體細胞，還避免了倫理問題。

星星之火，可以燎原。

在山中伸彌之后，全世界也掀起了iPSC的狂潮，到現在已經有4000多篇文章發表，后續的研究還在井噴式的發展。

這背后還得益于iPSC的技術優勢——成熟簡單且相對便宜，傳統的核移植除了要求要非常熟練的經驗和完備的實驗室、優質的實驗動物，而iPSC把技術門檻降低了很多，讓很多普通實驗室也能嘗試成功。

如何得到“返老還童”的細胞？

這里先理解重編程。

每一個細胞的細胞核都包含有這個生物個體的幾乎所有的遺傳信息（有部分存在于線粒體中），這些遺傳信息決定了我們可以發育成什么樣的個體，這就是“細胞核的全能性”。

對每個細胞來說，它們的DNA序列雖然都是一樣的，但是它們的DNA、染色體及核蛋白的模式、結構和修飾（化學修飾，比如甲基化、乙酰化、磷酸化和糖基化等）卻不一樣，而這些差異導致了細胞的命運不一樣：有的能分化成多種細胞，有的就只能行使一種功能。

在高等生物發育的過程中，DNA、染色體以及核蛋白的改變基本上是一個不可逆的程序化的過程。想要得到“返老還童”的細胞，所以有了“重編程”這個概念。

iPSC提取方法; 圖源:醫藥魔方

目前，用于重編程的體細胞主要來源于血液、皮膚、尿液，各有優劣。血液被認為是應用較多且相對簡單的細胞來源；皮膚的優勢在于獲取簡單，但皮膚會受到紫外線照射等因素影響，細胞突變較多；尿液便利無創，但細胞含量相對較少且質量不如血液中的新鮮細胞。

另外，因個體基因差異的存在，不同細胞適用于不同方向，像瘦人體細胞做成的胰島可能比胖人體細胞做成胰島效果要更好。

iPSC重編程方法眾多，根據是否將轉錄因子整合到細胞基因中，可分為整合重編程技術（慢病毒、逆轉錄病毒等）和非整合重編程技術（游離型載體、仙臺病毒、mRNA、miRNA、蛋白質、其他小分子等）。因使用的技術路線不同，在重編程效率、材料制備、遞送過程及安全性等方面各具特點。

以小分子重編程為例，它的優勢在于穩定性和安全性較好，從生產工藝上來講相對簡單，且成藥性也更好，其劣勢也很明顯：如果涉及多個成分，檢測成本也會相應增加。

iPSC技術路徑; 圖源：沙利文報告

iPSC攜帶了人類全套基因，在相關誘導技術和培養條件成熟后，可根據需求分化為相應的細胞、類器官、器官，甚至是完整的生命個體，形成“克隆人”。

我們可以暢想，未來，所有人體器官都可以生產制造，器官衰竭將不再是生命終點，更換器官會是司空見慣，就像給車更換零件一樣，而且不用他求，就用自己的細胞治療自己的疾病，只要自己愿意。

理想已然照進現實，科學家們已經基于iPSC技術首創性地解決了很多的臨床難題，多款基于iPSC技術的細胞治療產品進入臨床試驗階段。

研究人員也表示，形成完整的三維器官很復雜，涉及到不同的細胞類型以及對應的配比，還須進行3D打印，但克服這些難點也只是時間問題。

如果這項技術廣泛應用尚有距離，那當下的我們還能做點什么呢？

現在可以存儲iPSC，為未來買一份健康保險。年輕時存儲并制備健康的細胞，可保留最佳的細胞狀態，為未來治療提供有力保障，萬一哪天你需要用器官，年輕時候的細胞培養出來的往往更好。

相比于臍血干細胞的獲取渠道有限、只能分化成造血干用于特定用途，也只能供一定體重范圍內的用量，iPSC可以從身體上輕易獲取，還能誘導成大部分專能干細胞，且隨時取用傳代4-5代幾乎不限量，應用價值更為廣泛。

目前存儲iPSC市場價已經達到100萬人民幣，涉及環節包括細胞采集與制備、質量控制與鑒定、擴增培養、冷凍保存與長期存儲、存儲后的應用潛力評估；已經形成了完整的產業鏈，包括技術與原料供應商、iPSC制備/存儲與開發服務商、應用終端等。

其實，從普通人的角度，大部分人或多或少都有遺傳缺陷，iPS細胞的“重編程”未來也有望多方位的“改造”自身缺陷。

目前，憑借其獨特的優勢，iPSC來源的細胞療法已成一個主流發展方向之一。據Clinicaltrials.gov數據顯示，中國已有近40家企業布局iPSC領域。

雖然目前美國在一些技術應用上可能更快，而中國在一些細分領域，譬如修復血管等方面有自己的獨特優勢，并形成了一股投資熱潮。

準備好迎接革命式抗衰了嗎？

不過，任何技術都不是萬能的。iPSC在保證安全、優化效率等方面仍存在瓶頸。

首先，分化效率。

iPSC從當下的轉錄組學和表觀組學狀態轉變到目標細胞的狀態，相關條件還很苛刻，具有較高的技術壁壘；

其次，成瘤性。

iPSC雖然能分化成不同類型的體細胞，但若移植后過度增殖可能導致腫瘤形成。2022年，《Stem Cells and Development》雜志就曾刊登一篇病例報告，云南省腫瘤醫院接診了一例在其他醫療機構接受iPSC衍生細胞治療后出現不成熟畸胎瘤的患者。

接著，免疫原性。

目前受制備成本和臨床急迫性的限制，iPSC的應用項目中多使用異體細胞，免疫原性問題不可忽視。

據了解，人群中存在一類“超級供體”，其HLA（人類白細胞抗原）基因5位點是高頻單倍體純合子，基于這些供體制備的細胞可覆蓋高數量的受體人群。

目前，多個國家及地區已建立了iPSC超級供體庫，我國也在2018年制備完成首例由“超級供體” 誘導的多能干細胞株，制備適用于所有受體人群的通用細胞系。

最后，異質性。

iPSC在培養后不同細胞系之間的形態、生長曲線、基因表達和分化等方面會有差異，出現異質性，阻礙相關藥物的批量生產。

另外，這些新技術應用要走正規途徑、避免濫用。

當然，任何偉大的技術在爆發前夜，都難免伴隨著泡沫與雜音。目前的iPSC市場，確實存在著虛假宣傳與過度包裝的亂象。但這并不應成為我們否定未來的理由。

未來3-5年將是iPSC臨床成果的井噴期，而6-10年后，或許我們將真正迎來“器官工廠”的落地。

在這場與時間的賽跑中，科學家負責突破上帝的禁區，監管者負責守住安全的底線，而資本則負責為這場漫長的遠征提供糧草。

對于我們每一個人而言，關注iPSC，不僅僅是關注一種療法，更是在見證人類如何一步步將“革命式抗衰”照進現實。