別踩雷！唑來(lái)膦酸差1mg，用錯(cuò)可致嚴(yán)重不良反應(yīng)

*僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考

一字之差，禁忌互換

周二上午的用藥咨詢門(mén)診，一位67歲的李阿姨拿著兩張藥盒照片前來(lái)詢問(wèn)：“醫(yī)生，我骨質(zhì)疏松，朋友說(shuō)打“唑來(lái)膦酸”一年一針特別方便，讓我也打，可我看了半天，有的寫(xiě)4mg，有的寫(xiě)5mg，名字都一樣，我該用哪種？能不能讓我女兒去藥店買(mǎi)個(gè)4mg的，省點(diǎn)錢(qián)？”

無(wú)獨(dú)有偶，上周在病房為一位前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的男性患者進(jìn)行用藥重整時(shí)，發(fā)現(xiàn)其用藥清單上赫然寫(xiě)著“唑來(lái)膦酸 5mg 年度靜滴”。這立刻引起了我的警覺(jué)——他需要的，其實(shí)是用于治療腫瘤骨事件的4mg劑型。

這兩種看似只有“1mg”之差的產(chǎn)品，在臨床上絕對(duì)不可互換使用。用錯(cuò)劑型，輕則無(wú)效，重則可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。

一、核心區(qū)別：適應(yīng)證與用法完全不同

盡管活性成分相同，但4mg與5mg唑來(lái)膦酸在適應(yīng)證、用法和臨床定位上截然不同：

? 核心提示：二者不能根據(jù)價(jià)格或可獲得性互換使用。

用于骨質(zhì)疏松治療時(shí)，5mg是經(jīng)過(guò)大型臨床研究驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)劑量[1]，5mg唑來(lái)膦酸能在1年內(nèi)持續(xù)有效抑制患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平；若錯(cuò)誤使用4mg劑型按年給藥，可能無(wú)法達(dá)到理想的抗骨折效果[2]。反之，若將5mg劑型用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，不僅可能導(dǎo)致過(guò)度抑制骨轉(zhuǎn)換，還可能增加腎功能損害和低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

二、為何骨質(zhì)疏松治療能一年一次？為何推薦連續(xù)使用三年？

1.

一年一次給藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

唑來(lái)膦酸能實(shí)現(xiàn)一年一次給藥，得益于其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性：

• 骨組織高親和力：靜脈注射后能迅速分布并緊密結(jié)合于骨表面，尤其是高轉(zhuǎn)化部位。

• 緩慢釋放與再吸附：藥物從骨組織中釋放入血的速度極慢，且被破骨細(xì)胞吞噬后還能通過(guò)“循環(huán)再吸附”再次回到骨表面，形成長(zhǎng)效保護(hù)。

• 強(qiáng)效抑制破骨細(xì)胞：其獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)能持久抑制破骨細(xì)胞活性，從而長(zhǎng)效降低骨轉(zhuǎn)換。

• 極長(zhǎng)的半衰期：唑來(lái)膦酸在骨中的半衰期可達(dá)數(shù)年[3]，這是其一年一次給藥的理論基礎(chǔ)。

2.

為什么推薦連續(xù)使用三年？

抗骨質(zhì)疏松癥藥物療程應(yīng)個(gè)體化，所有治療應(yīng)至少堅(jiān)持1年，一般為3-5年。建議雙膦酸鹽治療3-5年后需考慮藥物假期。目前建議口服雙膦酸鹽治療5年，靜脈雙膦酸鹽治療3年，應(yīng)對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如為低風(fēng)險(xiǎn)，可考慮實(shí)施藥物假期停用雙膦酸鹽；如骨折風(fēng)險(xiǎn)仍高，可以繼續(xù)使用雙膦酸鹽或換用其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物[4］。

一項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)[5]（HORIZON-PFT試驗(yàn)）表明，唑來(lái)膦酸5mg每年一次，連續(xù)使用三年：

• 骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低：椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低70%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低41%，非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低了25%。

• 骨密度持續(xù)增加：腰椎骨密度增加6.71%，髖部骨密度增加6.02%，股骨頸骨密度增加5.06%。

• 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物顯著抑制：靜點(diǎn)12個(gè)月后，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物β-膠原特殊序列（β-CTX）和代表骨形成的標(biāo)志物Ⅰ型原膠原N-端前肽（PINP）、骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）的水平分別顯著降低59%、58%和30%。每年1次靜脈輸注唑來(lái)膦酸，第二次輸注后第12個(gè)月與6個(gè)月比較，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物未持續(xù)下降，仍保持在絕經(jīng)前婦女正常范圍。

• 療效持久性：停藥后仍能維持骨密度增益和骨折風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)3-5年。

3.

哪些情況可以延長(zhǎng)使用？最長(zhǎng)可用幾年？

HORIZON-PFT試驗(yàn)結(jié)束后，部分患者參與了該項(xiàng)研究的兩項(xiàng)擴(kuò)展研究（HORIZON-PFT Extension）[6-7]。兩項(xiàng)擴(kuò)展研究分別評(píng)估唑來(lái)膦酸延長(zhǎng)治療至6年和9年的效果和安全性：

綜上所述，以下情況可考慮延長(zhǎng)唑來(lái)膦酸使用時(shí)間：

• 高危患者：既往有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨折史、多次骨折或多部位骨折

• 療效不佳者：治療3年后骨密度仍低于-2.5SD或繼續(xù)發(fā)生骨折

• 高齡患者：年齡>75歲且骨折風(fēng)險(xiǎn)極高

• 持續(xù)高風(fēng)險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、臥床不起等

延長(zhǎng)治療方案：

• 可延長(zhǎng)至6年（共6次給藥）

• 需每年評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)/獲益比

• 建議“藥物假期”：治療3-5年后暫停2-3年，再重新評(píng)估

目前研究數(shù)據(jù)顯示，最長(zhǎng)安全使用時(shí)間為6年（6次給藥），超過(guò)此期限的安全性數(shù)據(jù)有限。

4.

長(zhǎng)期使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)

正是基于上述研究，唑來(lái)膦酸的長(zhǎng)期使用（尤其是超過(guò)3年）需權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)。大多數(shù)接受唑來(lái)膦酸（1次/年）治療3年的患者至少在接下來(lái)的3年中無(wú)需繼續(xù)輸注唑來(lái)膦酸。其主要潛在風(fēng)險(xiǎn)包括：

三、臨床使用注意事項(xiàng)

1、禁忌癥：對(duì)本品過(guò)敏、低鈣血癥、嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<35 mL/min）、妊娠及哺乳期婦女禁用。

2、臨床操作要點(diǎn)：“三查”“兩做”“四注意”

不論是4mg還是5mg的唑來(lái)膦酸，給藥前均應(yīng)對(duì)患者的血清肌酐水平進(jìn)行評(píng)估，并且給藥前必須測(cè)試患者的水化狀態(tài)，特別是同時(shí)接受利尿劑治療的患者。

四、患者用藥教育要點(diǎn)

• 告知不可混用：“治療您骨質(zhì)疏松的藥，一年只能打一次5mg的，不能換成4mg的或者更頻繁地打。”

• 補(bǔ)充鈣和維生素D：治療后應(yīng)遵醫(yī)囑每日補(bǔ)充鈣劑和維生素D，這是療效的基石。

• 關(guān)注口腔健康：用藥前最好做一次牙科檢查，治療期間注意口腔清潔，盡量避免拔牙等有創(chuàng)操作。

• 報(bào)告不適癥狀：出現(xiàn)發(fā)熱、肌肉酸痛屬于常見(jiàn)反應(yīng)；但若出現(xiàn)大腿酸痛、口腔潰瘍不愈、牙松動(dòng)等癥狀，需立即告知醫(yī)生。

• 建議建立用藥記錄卡：記錄每次給藥日期、劑量和不良反應(yīng)，便于長(zhǎng)期隨訪管理。

唑來(lái)膦酸的4mg與5mg劑型是“專(zhuān)藥專(zhuān)用”的典范。臨床醫(yī)生在開(kāi)具處方、藥師在發(fā)藥核對(duì)、護(hù)士在執(zhí)行給藥時(shí)，都應(yīng)保持高度警惕，仔細(xì)核對(duì)適應(yīng)證和劑量，確保精準(zhǔn)醫(yī)療，保障患者用藥安全與療效。

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參考文獻(xiàn)

[1].Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

[2].Devogelaer JP, Brown JP, Burckhardt P, et al. Zoledronic acid efficacy and safety over five years in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int. 2007;18:1211-1218.

[3].Cosman F，de Beur SJ，Leboff MS，et al． Clinician's guide to prevention and treatment of osteoporosis ［J］．Osteoporos Int，2014，25: 2359-2381．

[4].原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥基層診療指南（實(shí)踐版· 2019）

[5].Black DM, Reid IR, Cauley JA, et al. Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. Obstetrical & Gynecological Survey. 2007;62(8):526-527.

[6].BLACK D M，REID I R，BOONEN S，et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON- Pivotal Fracture Trial (PFT)[J]. J Bone Miner Res，2012，27(2)：243-254.

[7].Black DM, Reid IR, Cauley JA, et al. The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis:A randomized second extension to the HO RIZON-pivotal fracture trial (PFT) [J] . J Bone Miner Res, 2015, 30:934-944.

[8].唑來(lái)膦酸注射液（密固達(dá)）藥品說(shuō)明書(shū)

[9].注射用唑來(lái)膦酸濃溶液（擇泰）藥品說(shuō)明書(shū)