化療將癌細胞“鄰居”塑造成免疫系統的秘密武器！劉卓煒、馬梓坤團隊新發現

2026 年 2 月 12 日，中山大學腫瘤防治中心劉卓煒、馬梓坤、梁曉雨團隊聯合暨南大學何蓉蓉團隊，在Cancer Cell 發表題為：癌相關成纖維細胞中的脂質氧化重編程增強 CD8? T 細胞的細胞毒性及治療反應的研究論文（點擊文末閱讀原文查看）。研究在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質代謝及脂質氧化顯著增強為特征的癌相關成纖維細胞亞群（lipo-CAF），闡明了化療與抗腫瘤免疫應答之間的協同關系提供了重要理論依據，也為基于腫瘤微環境代謝特征的聯合治療策略提供了新的潛在干預策略。

腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）是決定腫瘤進展及治療反應的關鍵調控因素之一。這一共識推動腫瘤研究從以腫瘤細胞為中心的傳統范式，轉向系統性解析惡性細胞與其周圍基質及免疫組分之間的動態互作。該范式轉變不僅加深了對腫瘤生物學本質的理解，也深刻影響了臨床治療策略的設計及患者預后評估。現有抗腫瘤治療手段，包括化療、靶向治療和免疫治療等，均不僅直接作用于腫瘤細胞，同時也重塑 TME 中的多種細胞和分子成分，從而改變腫瘤內“促腫瘤”與“抗腫瘤”免疫之間的動態平衡，最終決定治療效果和臨床結局。

既往研究表明，化療作為最重要的抗腫瘤治療手段之一，除直接殺傷腫瘤細胞外，還可以二次激活先天和適應性免疫反應，這些免疫效應被認為是化療療效的重要組成部分。然而，相較于對腫瘤細胞和免疫細胞反應的深入研究，化療是否以及如何通過重塑腫瘤基質成分來進一步調控抗腫瘤免疫和治療反應，仍缺乏系統性的認識。

癌相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）是 TME 中數量最為豐富且功能高度異質的基質細胞群體，具有顯著的表型可塑性，能夠對微環境變化作出動態響應。劉卓煒、馬梓坤團隊此前在未經治療的膀胱癌組織中對 CAF 進行了系統性研究，鑒定了一類受干擾素信號調控的 CAF 亞群（irCAF），并證明其可通過增強腫瘤細胞干性促進腫瘤進展并介導不良預后。近年來，irCAF亞群已在多種實體瘤中被陸續鑒定，并證實與患者預后及治療反應密切相關，提示irCAF可能代表一類具有廣泛生物學意義的功能狀態。然而，在治療背景下，尤其是治療過程中，CAF是否發生功能重編程、其表型變化如何影響腫瘤免疫狀態及治療反應，仍有待進一步闡明。

基于此，研究團隊通過整合單細胞轉錄組測序、氧脂組學分析以及人源化小鼠等模型，在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質代謝及脂質氧化顯著增強為特征的癌相關成纖維細胞亞群（lipo-CAF）。

機制研究進一步表明，lipo-CAF 可特異性分泌脂質氧化產物11-HETE，該代謝物作為內源性脂質配體作用于 CD8? T 細胞，通過抑制 PTEN 的功能，解除其對 T 細胞效應活性的負向調控，從而顯著增強 CD8? T 細胞的細胞毒性和抗腫瘤免疫功能。通過這一“基質-免疫”細胞之間的代謝信號調控軸，lipo-CAF 有效放大了化療誘導的抗腫瘤免疫反應，并促進了免疫治療的協同療效。

從更廣泛的視角來看，該研究從代謝重編程層面深化了對 CAF 功能異質性的理解，揭示了化療條件下基質細胞通過脂質信號精細調控 T 細胞功能的全新機制。這一發現不僅為闡明化療與抗腫瘤免疫應答之間的協同關系提供了重要理論依據，也為基于腫瘤微環境代謝特征的聯合治療策略提供了新的潛在干預策略。

中山大學腫瘤防治中心劉卓煒教授、馬梓坤醫師、梁曉雨醫師，暨南大學藥學院何蓉蓉教授為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心馬梓坤醫師、王雨釗博士研究生，西南華大生命科學研究院王偉凱博士研究生，暨南大學藥學院孫萬陽副研究員為共同第一作者。

專家點評摘要：

張旭（中國科學院院士，中國人民解放軍總院泌尿外科醫學部主任）

劉卓煒、馬梓坤等人的研究通過解析膀胱癌化療敏感組織中CAF的脂質代謝重編程，揭示 lipo-CAF 可通過 11-HETE 信號增強 CD8? T 細胞抗腫瘤效應，從而顯著提升化療誘導的免疫響應。這一發現強調微環境在臨床療效中的主動作用，提示可通過評估CAF代謝特征，優化患者選擇，并設計聯合免疫干預策略，從而不僅提高新輔助治療的應答率，也為膀胱保留方案提供科學依據，潛在改善患者長期生存和生活質量。

吳玉章（中國工程院院士， 陸軍軍醫大學免疫學教研室主任、全軍免疫學研究所所長）

腫瘤免疫調控的核心難題之一在于，T細胞效應功能常受到免疫抑制微環境的制約，而CAF的異質性及其代謝調控機制尚未被系統揭示。劉卓煒、馬梓坤等人的研究基于膀胱癌原位組織，將 CAF 脂質氧化代謝與 CD8? T 細胞功能聯系起來，發現化療誘導形成的 lipo-CAF 通過 11-HETE-PTEN 信號軸解除 T 細胞抑制，顯著增強其抗腫瘤效應。這一發現不僅深化了對CAF 功能異質性和代謝-免疫交叉的理解，也為未來設計針對微環境的代謝干預和精準免疫聯合策略提供了理論依據和策略指導。

主要研究者簡介

通訊作者：劉卓煒

中山大學腫瘤防治中心副主任、副院長，二級教授，一級主任醫師，博士生導師，全國衛生健康系統先進工作者，廣東省醫療系統先進個人，廣東省特支計劃領軍人才，中國泌尿腫瘤杰出青年、廣東省杰出青年醫學人才。主要科研成果發表在Cancer cell（2）、Nat Chem Biol、Developmental Cell、Nature Communications、Advance Science、Cell Reports Medicine、Cell Reports等高水平雜志。被cell 出版社選為2022年度中國論文獎。承擔國自然重點、面上項目6項。中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會副主任委員、中國醫藥教育協會醫用機器人發展促進會副主任委員、亞洲泌尿外科機器人學會（ARUS）委員/臨床研究委員會委員、廣東省抗癌協會泌尿生殖系腫瘤專業委員會主任委員、廣東省醫學會泌尿外科分會副主任委員、廣東省醫學會機器人外科學分會候任主任委員等。

第一作者、通訊作者：馬梓坤

中山大學腫瘤防治中心醫師，博士，助理研究員。中國醫師協會泌尿外科醫師分會（CUDA）青年委員、中國研究型醫院學會（CRHA）泌尿外科學專委會青年委員、中華醫學會泌尿外科學分會（CUA）腫瘤學組秘書、STAR工作組泌尿外科學專委會青年委員、廣東省醫學會泌尿外科學分會秘書。主要從事于“適應性免疫動態調控與抗腫瘤治療增敏策略”的基礎與轉化研究，以第一/通訊作者在Cancer Cell（2）、 Developmental Cell、 Nature Communications、Cell Reports Medicine、 Cell Reports等國際知名期刊發表研究論文。入選第十屆中國科協“青年人才托舉工程”，主持/參與多個國家自然科學基金項目，包括國家自然科學基金面上項目、青年科學基金項目（C類）、聯合基金項目/重點支持項目/民營企業創新發展聯合基金等。

通訊作者：梁曉雨

中山大學腫瘤防治中心醫師，博士，副研究員。主要從事于腫瘤免疫響應信號通路方面的基礎與轉化研究。以第一/通訊作者在 Cancer cell （3）、Journal of Clinical Investigation, Nature Chemical Biology、 Nature communications等期刊發表研究論文。主持廣東省杰出青年基金及國家自然科學基金面上項目、青年科學基金項目（C類），博士后創新人才支持計劃（博新計劃）等基金。

來源：中山大學腫瘤防治中心訂閱號

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