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2月6日，《自然-通訊》雜志發表了一項徐兵河院士領銜、來凱醫藥AKT抑制劑Afuresertib（LAE002）聯合氟維司群治療經治HR+/HER2-晚期乳腺癌1b期臨床研究結果，該聯合療法在攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變乳腺癌患者中展現出潛力的療效、安全性結果。
該刊文的發表，不僅展現了該臨床研究在設計嚴謹性、過程透明度、結果質量等達到了國際水平；徐院士在論文結尾強調了研究驗證了Afuresertib（LAE002）組合的療效前景和良好安全性表現，同時也一定程度揭示了齊魯制藥為何在即將到來的三期揭盲前就率先以不菲的交易金額先拿下來凱醫藥的大中華區權益。
目前，來凱醫藥Afuresertib關鍵III期（AFFIRM-205）臨床進行中，并有望在2026上半年讀出數據并遞交國內一類新藥申請（NDA）。最新刊登的1b結果展示了不少增量信心，給未來三期大概率陽性結果的讀出注入了一劑強心劑。
01
開放性探索研究：AKT抑制劑的精準療效
來凱醫藥Afuresertib的1b期及III期（AFFIRM-205）研究均針對HR+/HER2-乳腺癌患者，是乳腺癌領域最大的細分市場；HR+/HER2-分型是乳腺癌分型中最常見的類型，占乳腺癌總人群的60%-75%。數據統計，2023年全球乳腺癌藥物市場約382億美元，預計2032年將達到712億美元，其中HER2-分型市場達到335億美元。
結合全球HR+/HER2-乳腺癌治療指南路徑，一線治療標準CDK4/6抑制劑+內分泌治療把無進展生存期（mPFS）從約14-16個月提升到約26-33個月；但一旦CDK4/6抑制劑進展后，后續的內分泌治療的療效都不佳，二線及后線患者存在巨大未滿足臨床需求。
值得注意的是，PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌極常見異常并與ET、CDK4/6抑制劑耐藥相關，其中PIK3CA突變發生率高（約28%–46%，部分研究與真實世界可至40%），是關鍵下游逃逸靶點通路。NCCN/CSCO一致推薦CDK4/6抑制劑經治后患者先按通路突變不同進行后線治療的選擇：PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變優先選擇PI3Kα/AKT/mTOR抑制劑聯合內分泌治療，這彰顯了PI3Kα/AKT/mTOR抑制劑在二線及以后HR+/HER2-乳腺癌市場的巨大價值。
值得關注的是，Afuresertib本次公布1b期是一個開放標簽的探索研究，在完美驗證上面陳述的同時最大化展示了其臨床價值。
1b期研究在入組時并未對PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變作為乳腺癌患者硬性入組標準（而是開展回顧性/探索性NGS分析），這樣設計展現了Afuresertib在針對不同人群（涵蓋生物標志物陽性/陰性以及突變疊加人群）的潛力探索，展示不同人群的療效結果。同時，該研究入組了較高比例的CDK4/6抑制劑治療失敗的患者（31例中的20例），以展現AKT抑制劑對該類患者的治療潛力。
直接上結論，Afuresertib在多種突變人群中治療潛力突出，具備廣譜治療藥物特征。
以跨試驗總體人群比較，1b中來凱醫藥Afuresertib的mPFS為8.2個月（28/31中國人）；阿斯利康Capivasertib全球研究整體mPFS為7.2個月，中國人群整體mPFS為6.9個月；通路改變人群中，Capivasertib全球研究整體mPFS為7.3個月，中國人群整體mPFS為5.7個月。
再細化到不同亞組人群中，Afuresertib至少在三大人群中具備巨大治療潛力：
1）在伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變患者：comfirmed ORR為33.3%，mPFS為7.3個月；
2）ESR1突變并伴隨PIK3CA/AKT1/PTEN共突變）：ORR為42.9%，mPFS為8.2個月；
3）既往接受CDK4/6抑制劑后進展者：1b研究雖未展示具體數據，但在CDK4/6抑制劑經治亞組（20/31）中觀察到抗腫瘤活性。
目前，Afuresertib在乳腺癌領域聚焦于治療HR+/HER2-、且PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉移性患者，基于Afuresertib的1b探索性研究，其有望進軍更多其他分型方向。當然目前該1b的研究樣本量還是相對較少，期待后續大樣本量的III期結果進一步驗證afuresertib的出色的療效。
02
百舸爭流，安全性可控的巨大價值
前面提到，國內外指南均推薦在一線CDK4/6抑制劑經治后優先通路分型，由于PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變（尤其是PIK3CA突變占比較大），獲批的新一代PI3Kα/AKT抑制劑展現出巨大商業化潛力，包括Inavolisib（一線PIK3CA突變/二線三期臨床）、Alpelisib（二線PIK3CA突變）和Capivasertib（二線PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變）。
在多個競品同臺競技的背景下，安全性成為商業化超車的核心優勢。
以同樣在二線轉移性HR+/HER2-乳腺癌獲得FDA批準的Capivasertib (阿斯利康) 和Alpelisib (諾華) 為例，由于Alpelisib存在較高的嚴重高血糖副反應發生率（≥3級高血糖≈36.6%、永久停藥率6%），2019年獲批以來銷售近兩年停滯在5億美元的水平；2023年底獲批的Capivasertib憑借著更優的安全性（≥3級腹瀉約9.2%、≥3級皮疹約12.1%，多數發生在前1-2周，較高血糖代謝反應更加友好可控），同周期的銷售額已快速超越Alpelisib，最新2025年銷售額7.28億美元，海外機構預計2026年銷售將破10億美元。
基于AKT抑制劑Capivasertib較PI3Kα 抑制劑Alpelisib安全性優勢，來凱醫藥Afuresertib有望在AKT抑制劑賽道提升患者耐受性上更上一層樓，進一步加固同類最佳藥物潛力。
聚焦Afuresertib的1b期安全性數據，展現了較佳的安全性和耐受性。在≥3級的高血糖、腹瀉、皮疹發生率及永久停藥率核心指標層面展現出十足的潛力：Afuresertib≥3級高血糖發生率為0%（Capivasertib為2.3%）、≥3級腹瀉和≥3級皮疹發生率為9.7%和3.2%（Capivasertib分別為9.3%、12.1%）、因AE導致的永久停藥率為0%（Capivasertib為13%），以上跨試驗比較均采用CAPItello291研究數據。
從給藥周期和劑量角度，進一步凸顯了Afuresertib的安全優勢。Capivasertib四天給藥（一日兩次）/三天休息的給藥方式，與其毒性有關。Afuresertib則可每日一次連續給藥，且單次用藥劑量比Capivasertib低 （125mg Vs 400mg)，即可達到顯著療效，對患者依從性更佳。
Capivasertib的商業化彎道超車Alpelisib，彰顯了AKT抑制劑安全性更受市場青睞；來凱醫藥的Afuresertib有望憑借更可控的安全耐受性潛力，在未來全球二線轉移性HR+/HER2-乳腺癌大市場獲得極高的市場份額。
03
三期臨床撞線？提供更堅實臨床證據
2025年11月，齊魯制藥以5.3億元不可退還首付與臨床開發里程碑，加上最高20.45億元總包獲得了Afuresertib的中國權益。5.3億人民幣的前置對價并且還只是中國權益，在國內藥物權益交易歷史上絕對算第一梯隊水平，相信齊魯制藥看到了非常篤定的積極信號，同時已公布的1b研究已經對后續三期研究成功有了超正向的指引反饋。
結合Afuresertib的1b期臨床數據與三期（AFFIRM-205）臨床設計，對于AFFIRM-205研究的后續成功提供了扎實指向和證據：
1）三期研究明確入組攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變的晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者，這大類人群在1b研究有了較為明確的療效信號證據（涵蓋ESR1共突變患者，療效突出）；
2）1b研究中CDK4/6抑制劑經治患者比例在64.5% ，三期入組需經標準治療失敗，意味著三期有更高比例的CDK4/6抑制劑經治患者，更加符合在真實人群中的療效。未來可覆蓋巨大未滿足臨床需求人群。
目前綜合看，三期陽性結果大概率板上釘釘。對于齊魯制藥而言，僅僅PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變HR+/HER2-晚期乳腺癌市場可能就值回票價。
據數據顯示，2022年中國乳腺癌新發約35.7萬例，HR+/HER2-（最常見亞型，占比70%）新發人數約25萬，考慮到PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變約占40%測算患者池為10萬人，而二線患者按50%測算則對應5萬人；參考目前Capivasertib進醫保后年費用為8-12萬元（取中位值10萬/年），趨近于醫保目錄小分子創新藥平均水平，國內二線PIK3CA/AKT1/PTEN通路改變HR+/HER2-乳腺癌市場約為50億元。保守測算，Afuresertib未來在齊魯制藥商業化團隊下，占據25-30%市場份額是可以預期的，該適應癥至少有望達到15億元銷售峰值。
另外，本次公布的1b期研究僅僅展示了Afuresertib在乳腺癌的潛力，來凱醫藥正在推進其他如前列腺癌及其他實體瘤適應癥， Afuresertib廣譜治療市場潛力值得期待。
（圖源：來凱醫藥官網）
結語：在海內外對CDK4/6抑制劑經治的HR+/HER2-乳腺癌巨大未滿足臨床需求市場趨之若鶩的背景下，我們在2026上半年可能將見證一款全球同類最佳的AKT抑制劑重磅炸彈Afuresertib的成藥，這將是來凱醫藥的基本面進一步進化。
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