《Cell》靶向心腦軸：心梗精準治療的新方向！

凌晨的急診室，一名患者突發急性心梗，冠狀動脈瞬間堵塞，心肌細胞開始大面積缺血壞死，醫生緊急溶栓、支架介入，但即便疏通了血管，部分患者仍會出現心衰、心律失常等后續問題。心梗后的心臟會通過神經向大腦傳遞信號，而大腦的反饋又會反過來影響心臟恢復，這背后的神經免疫通路一直是醫學研究的難點。這篇研究就精準找到了心梗后心腦之間的信號傳遞鏈條，為心梗治療找到了新的靶點。

來自美國加利福尼亞大學圣地亞哥分校 Kevin R. King和Vineet Augustine研究團隊做了一項專門研究，標題為《A triple-node heart-brain neuroimmune loop underlying myocardial infarction 》，相關成果于2026年1月27日發表在《Cell》期刊上。本研究通過單細胞 RNA 測序、化學遺傳學等多種技術，發現心梗后存在由迷走神經 TRPV1 感覺神經元、下丘腦室旁核 AT1aR 神經元、頸上神經節 IL-1β 信號構成的三節點心腦神經免疫環路，該環路會加劇心梗病理損傷；通過消融、抑制或阻斷這三個節點，均能有效減小梗死面積、改善心臟功能，明確了三個節點作為心梗治療靶點的潛在價值，同時也揭示了心梗作為心 - 腦 - 免疫聯動疾病的病理本質。

研究亮點

• 消融 TRPV1 迷走感覺神經元（節點 1）可改善心肌梗死后的心臟功能
  
• 消融 TRPV1 迷走感覺神經元能增強梗死邊緣區的抗損傷能力，緩解心肌梗死后的組織損傷
• 抑制下丘腦室旁核 AT1aR 神經元（節點 2）可改善心肌梗死后的心臟功能
• 阻斷頸上神經節的白介素 - 1β 免疫信號（節點 3）可改善心肌梗死后的心臟功能

心梗會誘導迷走神經TRPV1感覺神經元異常激活并增加心臟神經支配

心梗發生后，心臟的損傷信號會激活迷走神經中表達 TRPV1 蛋白的感覺神經元（VSNs），這類神經元的胞體位于結狀 - 頸靜脈神經節。研究通過單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）發現，TRPV1 神經元是與機械感覺神經元 PIEZO2 完全不同的獨立群體，具有特異性。隨后通過AAV 病毒示蹤、免疫組化和組織透明化 + 光片顯微鏡成像技術，觀察到心梗后結狀 - 頸靜脈神經節中 TRPV1 神經元數量顯著增加，且心臟心室梗死邊緣區的 TRPV1 神經纖維分布也大幅增多，還形成了大量游離神經末梢，甚至能看到這些纖維沿心臟前后軸纏繞在梗死邊緣區。也就是說，心梗會讓心臟的 TRPV1 “感覺神經” 變得更活躍、分布更廣泛，成為傳遞心臟損傷信號的關鍵載體。這部分結果明確了 TRPV1 迷走感覺神經元是心梗后心腦信號傳遞的第一個關鍵節點。

消融TRPV1迷走感覺神經元可顯著改善心梗相關病理損傷

為驗證 TRPV1 神經元的作用，研究采用樹脂毒素（RTX）靶向消融技術，先通過心包膜給藥初步驗證，后更精準地向結狀 - 頸靜脈神經節注射 RTX，特異性消融 TRPV1 神經元（NRTX）。通過清醒動物心電圖（ECG）記錄、心臟超聲發現，消融后心梗小鼠的心電圖 QRS 波恢復正常，左心室射血分數、短軸縮短率等核心心功能指標顯著改善，梗死面積大幅減小。免疫熒光染色顯示，消融后心臟交感神經支配減少，細胞增殖標志物 Ki67、血管內皮標志物 CD31 和血管內皮生長因子 VEGF 表達升高，也就是說，消融 TRPV1 神經元能減少心臟的交感神經過度激活，同時促進血管新生，助力心臟修復。ELISA 檢測發現，心梗后升高的促炎因子 IL-1β 和 TNF-α 在消融后顯著降低。進一步通過單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）和空間轉錄組學分析，發現消融 TRPV1 神經元能改變心梗后心臟細胞亞型構成，增加增殖性內皮細胞、成纖維細胞比例，減少炎性巨噬細胞，還能強化梗死邊緣區 2（BZ2）心肌細胞的抗損傷能力，抑制梗死區擴張，同時激活心臟的抗氧化、補體系統等保護性通路。

下丘腦室旁核AT1aR神經元是心梗信號傳遞的中樞腦內節點，抑制其活性可復刻 TRPV1神經元消融的保護效果

迷走神經的感覺信號會傳遞到大腦，研究發現心梗后下丘腦室旁核（PVN）的神經元被顯著激活（cFos 蛋白表達升高），而消融 TRPV1 神經元后，這種激活會恢復到假手術水平，說明 PVN 的激活依賴于 TRPV1 神經元的外周信號輸入。通過免疫組化篩選發現，心梗后激活的PVN 神經元特異性表達 AT1aR（血管緊張素 II 1a 型受體），確定其為腦內關鍵節點。研究利用化學遺傳學技術，向 AT1aR 神經元中表達抑制性受體 hM4Di，通過腹腔注射和滲透泵持續給予 CNO 激活該受體，實現對 PVN AT1aR 神經元的長期抑制。結合清醒 ECG和心臟超聲檢測發現，抑制該神經元后，心梗小鼠的心電圖恢復正常，心率變異性的 SD1/SD2 比值改善（自主神經張力恢復平衡），左心室功能指標顯著提升，梗死面積減小。免疫熒光還顯示，抑制 AT1aR 神經元后，心臟交感神經支配減少，Ki67 和 VEGF 表達升高，也就是說，腦內 PVN AT1aR 神經元是心梗信號的中樞整合節點，其過度激活會加劇心梗損傷，抑制它就能實現和消融外周 TRPV1 神經元一樣的心臟保護效果，完成了 “外周神經 - 中樞腦區” 的信號通路驗證。

頸上神經節（SCG）存在心梗誘導的IL-1β炎癥激活，且與心臟存在直接神經連接

下丘腦 PVN 會通過交感神經向外周傳遞信號，頸上神經節（SCG）是交感神經的重要節點，此前其在心梗中的作用未被明確。研究通過ELISA和免疫熒光檢測發現，心梗后 SCG 中的促炎因子 IL-1β 顯著升高，而結狀 - 頸靜脈神經節、星狀神經節中無此變化，說明 IL-1β 在 SCG 的升高具有特異性。為驗證 SCG 與心臟的神經連接，研究采用霍亂毒素 B（CTB488）逆行示蹤技術，向心肌注射示蹤劑后，在 SCG 中檢測到大量標記的神經元胞體，結合AAV9 病毒順行示蹤發現，SCG 的神經纖維直接投射到心臟，且心梗后這種投射的神經纖維數量顯著增加，組織透明化成像還看到 SCG 纖維沿心臟前后軸支配梗死邊緣區。也就是說，SCG 是直接支配心臟的交感神經節，且心梗后會發生特異性的 IL-1β 炎癥激活，成為心腦環路的第三個外周輸出節點。

阻斷頸上神經節的IL-1β信號可緩解心梗病理損傷，而外源性IL-1β會直接損傷心臟功能

為驗證 SCG 中 IL-1β 的功能，研究通過頸上神經節局部注射 IL-1β 中和抗體，特異性阻斷該節點的 IL-1β 信號。通過ECG和心臟超聲發現，阻斷后心梗小鼠的 QRS 波保持正常，左心室射血分數、短軸縮短率等心功能指標顯著改善，梗死面積和心室壁瘢痕變薄率降低。免疫熒光顯示，阻斷 IL-1β 后，心臟交感神經支配減少，Ki67、CD31、VEGF 表達升高，抗炎和促修復效果顯著。反之，向健康小鼠的 SCG 中直接注射重組鼠源 IL-1β，會導致小鼠左心室射血分數降低、左心室收縮容積增大，出現類似心梗的心臟功能損傷，也就是說，SCG 中 IL-1β 的升高是心梗后心臟損傷的重要推手，阻斷該信號是有效的心臟保護策略。同時研究發現，阻斷 SCG 的 IL-1β 不會影響 PVN 的神經元激活，說明信號傳遞方向為“心臟→結狀 - 頸靜脈神經節→PVN→SCG→心臟”，完整驗證了三節點環路的信號傳導順序。

總結全文

本研究綜合運用單細胞 / 單細胞核 RNA 測序、病毒示蹤、化學遺傳學、空間轉錄組學、組織透明化成像等多種先進技術，系統解析了心肌梗死背后的三節點心腦神經免疫環路：心梗后心臟損傷信號由結狀 - 頸靜脈神經節的 TRPV1 迷走感覺神經元（節點 1）傳遞至下丘腦室旁核的 AT1aR 神經元（節點 2），該中樞節點激活后通過交感神經驅動頸上神經節（節點 3）的 IL-1β 炎癥信號激活，而 SCG 的異常激活又會通過交感神經反向加劇心臟的交感過度支配、炎癥反應和心肌損傷，形成惡性循環。通過靶向消融節點 1、化學遺傳學抑制節點 2、局部阻斷節點 3 的 IL-1β 信號，均能有效減小梗死面積、改善心臟功能、抑制炎癥反應并促進血管新生，且三個節點的干預效果具有一致性。研究還明確了該環路的信號傳導方向，揭示了心梗作為心 - 腦 - 免疫相互作用疾病的病理機制，同時為心梗的精準治療提供了三個全新的特異性靶點，突破了傳統心梗治療僅聚焦于心臟局部的局限。

研究意義

理論意義：首次解析心梗后三節點心腦神經免疫環路，明確 “外周感覺神經 - 中樞腦區 - 外周交感神經” 的信號傳導機制，填補心腦相互作用及神經免疫調控的研究空白；證實心梗是心 - 腦 - 免疫多系統聯動的病理過程，突破 “心梗僅為心臟局部缺血疾病” 的傳統認知，為神經心臟病學與心臟免疫學交叉研究提供新理論框架。

臨床意義：發現 TRPV1 迷走感覺神經元、PVN AT1aR 神經元、SCG IL-1β 三個特異性治療靶點，為開發副作用更小、療效更優的精準靶向藥物奠定基礎；突破心梗傳統局部治療局限，為制定心腦聯動的跨系統治療策略提供新思路，助力心梗后心衰、心律失常等并發癥的防治。

• https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.058