小鼠壽命延長40倍！UCSF以藥找病，維生素B3竟能治療罕見遺傳病

本文是專業學術論文解讀，不做醫療建議。

維生素作為人體必需的微量營養素，早已被證實是多種代謝反應的關鍵輔酶，且具有價格低廉、安全性高、易獲取等優勢。維生素 B1 治愈腳氣病、維生素 C 預防壞血病等案例，證明了維生素在疾病治療中的潛力。

但長期以來，科學界缺乏系統方法篩選哪些遺傳病可通過維生素干預，多數維生素的治療應用局限于營養缺乏癥，其在遺傳病治療中的巨大潛力未能被充分挖掘。

近日，Cell 發表了一項具有里程碑意義的研究成果，來自美國格拉德斯通研究所、加州大學舊金山分校等機構的科研團隊，通過創新的營養基因組學（nutrigenomics）框架，發現維生素 B3（煙酰胺）能有效治療致命性神經發育罕見病——NAXD 缺乏癥，在小鼠模型中使患病小鼠壽命延長 40 倍以上，同時證實維生素 B2 對多種遺傳病具有潛在治療價值。

這一研究不僅為 NAXD 缺乏癥患者帶來治愈希望，更搭建了一套通用研究范式，有望推動維生素在更多遺傳病治療中的應用，開啟精準營養治療的新時代。

這項研究的通訊作者 Isha Jain 是舊金山格拉德斯通研究所的獨立研究員、Arc Institute 的核心成員，加州大學舊金山分校（UCSF）生物化學系副教授。她的團隊前段時間剛發表成果證實，全身低氧可成為癌癥輔助治療新手段。

全球已知罕見病超過 7,000 種，影響數千萬人群。其中，NAXD 缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳的線粒體代謝疾病，由 NAXD 基因突變導致。NAXD 基因編碼的 NAD (P) HX 脫水酶，是細胞內關鍵的代謝修復酶，負責將能量代謝過程中產生的有毒錯誤代謝物 NADHX 轉化為正常的 NADH。一旦該基因缺陷，有毒代謝物會在細胞內大量堆積，導致正常能量代謝核心分子 NAD (H) 耗盡，細胞無法合成足夠的絲氨酸，從而引發嚴重的病理反應。

臨床數據顯示，NAXD 缺乏癥患者出生后不久便會出現進行性腦萎縮、發育遲緩、癲癇發作、皮膚病變等癥狀，多數患者在出生后數月內夭折，目前尚無有效治療手段，僅能通過對癥護理短暫延長生命。

面對罕見病治療困境與維生素的潛在價值，該研究團隊顛覆傳統因病找藥的研究模式，創新性地提出“以藥找病”的營養基因組學框架，即先確定潛在治療劑（維生素 B2、B3），再系統篩選哪些遺傳病對其敏感，可通過補充該維生素實現治療。

圖 | 營養基因組學框架（來源：Arc Institute）

為實現這一目標，研究團隊做了一個很聰明的高通量篩選。在人類細胞里，用 CRISPR 把幾乎所有基因一個個敲掉，然后把這些細胞分別養在補充維生素 B2/B3 和缺乏 B2/B3 的培養基里，看哪些基因敲掉后細胞會死，但只要加夠維生素就能被“救回來”。

針對維生素 B2和 B3 開展篩選的原因是，這兩種維生素均為人體代謝關鍵輔酶的前體。B2 參與合成 FAD（黃素腺嘌呤二核苷酸），B3 參與合成 NAD (H)（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）和 NADP (H)（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸），二者在能量代謝、氧化還原反應等核心生命過程中發揮不可替代的作用。

最終，他們發現兩種維生素分別對應數十種候選疾病基因。

對于維生素 B2，篩出了兩個已知的靶點（SLC52A2、FLAD1），它們的缺陷導致的遺傳病本來就靠補維生素 B2 治療，這直接驗證了方法的可靠性。另外還發現了一個新靶點 GPX4，在動物模型中，研究人員證實，如果給予缺乏維生素 B2 的飲食，會顯著加速神經元特異性 GPX4 敲除小鼠的運動功能衰退（加重病情） ，補充維生素 B2 則能緩解。

（來源：上述論文）

針對維生素 B3 的篩選中，NAXD 排第一，敲掉 NAXD 的細胞對維生素 B3 特別敏感，添加維生素 B3 就能救回來。

（來源：上述論文）

為了驗證維生素 B3 對 NAXD 缺乏癥的治療效果，研究團隊構建了 NAXD 基因敲除小鼠模型，完美復現人類患者的病理特征：出生正常，但出生后幾天就快速惡化、腦損傷、死亡。

當研究人員給懷孕母鼠喂食缺乏維生素 B3 的飲食時，所有攜帶雙突變的小鼠在胚胎期就全部死亡，證明了該疾病對維生素 B3 高度依賴。

圖 | NAXD 基因敲除小鼠模型（來源：上述論文）

但如果從小鼠出生后立即開始每天給小鼠腹腔注射高劑量維生素 B3（750mg/kg），結果令人震驚：原本僅能存活 0-7 天的小鼠，在維生素 B3 治療后存活時間延長至 50 天以上，壽命提升超過 40 倍，且外觀、體重與正常小鼠無明顯差異；病理檢測顯示，治療后的小鼠大腦神經炎癥和細胞凋亡完全消失，皮膚結構恢復正常；代謝分析證實，大腦中 NAD (H) 和絲氨酸水平均恢復至正常水平，有毒代謝物的負面影響被徹底抵消。

圖 | 維生素 B3 提高了小鼠壽命（來源：上述論文）

研究同時發現了關鍵的治療窗口：若出生后 2 天才開始 B3 治療，則完全無法改善小鼠存活狀態，表明 NAXD 缺乏癥的治療必須盡早介入，出生后立即補充 B3 是挽救生命的關鍵。研究團隊建議將 NAXD 基因納入新生兒篩查，實現疾病的早發現、早治療，挽救患者的生命。

研究團隊同時也明確了維生素 B3 的治療機制，高劑量維生素 B3 可直接補充細胞內 NAD (H) 的含量，即便有毒代謝物 NADHX 仍存在，但充足的 NAD (H) 可保證絲氨酸合成、能量代謝等關鍵過程正常進行，從而逆轉病理損傷。

盡管取得重大突破，該研究仍存在一定局限。其一，對維生素 B2 的研究僅驗證了缺乏會加重病情，尚未開展高劑量維生素 B2 對 GPX4 缺陷疾病的治療實驗，需后續臨床研究驗證其治療效果；其二，雖明確絲氨酸缺乏是 NAXD 缺乏癥的核心病理環節，但未完全量化 NAD (H) 減少與 NADHX 直接抑制酶活性的相對貢獻；其三，研究聚焦腦內皮細胞等核心靶點，但未排除其他細胞類型或外周組織對疾病進展的影響。

針對這些問題，研究團隊已規劃后續方向：開展維生素 B3 治療 NAXD 缺乏癥的臨床實驗，確定人類患者的適宜劑量和治療方案；深入探索不同組織、細胞類型對 NAXD 缺陷的敏感性差異；擴展營養基因組學框架至其他維生素和微量元素，篩選更多可通過營養干預治療的遺傳病；探索維生素 B3 在常見代謝性疾病中的應用潛力。

1.https://www.youtube.com/watch?v=v2dQjNjwwgQ

2.https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.022

3.https://arcinstitute.org/news/vitamin-hunters

4.https://gladstone.org/news/vitamin-b3-therapy-offers-hope-fatal-childhood-disease

運營/排版：何晨龍

本文是專業學術論文解讀，不做醫療建議。