Cell Reports | 揚(yáng)州大學(xué)彭大新/陳素娟發(fā)現(xiàn)禽流感病毒利用宿主蛋白拆除“降解標(biāo)簽”，維持復(fù)制機(jī)器穩(wěn)定

宿主細(xì)胞可通過靶向病毒聚合酶 PB2 使其降解來對抗禽流感病毒（AIV）感染，但病毒如何拮抗這一過程仍不清楚。

2026年2月18日，揚(yáng)州大學(xué)彭大新、陳素娟共同通訊在Cell Reports在 線發(fā)表 題為“Dual roles of USP39 in stabilizing PB2 and orchestrating ribonucleoprotein assembly drive H5 influenza virus replication and pathogenicity”的研究論文。本研究分析與H5 AIV PB2相互作用的宿主蛋白，并鑒定USP39為具有病毒復(fù)制雙重功能的去泛素酶。

通過催化作用，USP39可直接對PB2第660位賴氨酸（K660）進(jìn)行去泛素化修飾，阻止其降解并維持聚合酶活性。同時，USP39獨(dú)立于酶活性促進(jìn)PB2-PB1結(jié)合，促進(jìn)核糖核蛋白（RNP）復(fù)合物的形成。這些互補(bǔ)功能增強(qiáng)病毒RNA合成，抑制宿主抗病毒反應(yīng)，并驅(qū)動高效的病毒復(fù)制。PB2 K660R突變體在體外復(fù)制能力增強(qiáng)，且對小鼠的致病性升高。本研究揭示了禽流感病毒劫持USP39以逃避宿主泛素化降解、促進(jìn)RNP組裝的分子機(jī)制，并提示USP39可作為針對易引發(fā)大流行的H5亞型病毒的廣譜抗病毒藥物靶點(diǎn)。

高致病性的禽流感病毒（AIVs），尤其是H5亞型的持續(xù)出現(xiàn)，構(gòu)成了日益嚴(yán)重的全球健康威脅。流感病毒屬于正黏病毒科，是單股負(fù)鏈RNA病毒。其基因組分為8個不同的RNA片段，編碼10種主要蛋白：PB2、PB1、PA、血凝素（HA）、核蛋白（NP）、神經(jīng)氨酸酶（NA）、基質(zhì)蛋白1（M1）、基質(zhì)蛋白2（M2）、非結(jié)構(gòu)蛋白1（NS1）和非結(jié)構(gòu)蛋白2（NS2）。由PB2、PB1、PA和NP組成的核糖核蛋白復(fù)合物（RNP）負(fù)責(zé)在宿主細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行病毒基因組的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。在這些組分中，PB2在病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵且多方面的作用。在病毒基因組轉(zhuǎn)錄過程中，流感病毒采用獨(dú)特的“帽搶奪”機(jī)制。PB2結(jié)合宿主前體mRNA的5′端帽子結(jié)構(gòu)（m7GTP），使PA能夠切割宿主mRNA的5′端。這種切割為啟動病毒mRNA轉(zhuǎn)錄提供必需的帽子結(jié)構(gòu)，隨后由PB1完成多聚腺苷酸化過程。

在病毒復(fù)制過程中，PB2可通過多種途徑幫助病毒逃避宿主抗病毒免疫應(yīng)答。PB2與線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）相互作用，從而抑制Ⅰ型干擾素（IFN）的產(chǎn)生。PB2中的特定氨基酸殘基有助于禽流感病毒適應(yīng)哺乳動物宿主。E627K和D701N等突變可顯著增強(qiáng)病毒在哺乳動物宿主中的復(fù)制能力和傳播能力。此外，PB2的翻譯后修飾，包括SUMO化、磷酸化、ADP-核糖基化和泛素化，均可調(diào)控其功能。

泛素是一種高度保守的76個氨基酸蛋白，可以通過其七個賴氨酸殘基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63）形成多泛素鏈。其中，K48位連接的多聚泛素鏈主要介導(dǎo)靶向蛋白質(zhì)的降解。泛素化是一種可逆的翻譯后修飾，由E1、E2、E3酶依次催化完成，并可被去泛素化酶（DUB）逆轉(zhuǎn)。在病毒感染過程中，宿主細(xì)胞利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）識別并降解病毒蛋白，從而抑制病毒復(fù)制。病毒RNP復(fù)合物的所有組分均可發(fā)生泛素化，進(jìn)而調(diào)控病毒復(fù)制。宿主蛋白BAG6促進(jìn)PB2在K189位點(diǎn)發(fā)生K48位泛素化，導(dǎo)致其被蛋白酶體降解并破壞病毒RNP的形成。然而，流感病毒是否會利用宿主去泛素化酶以提升自身復(fù)制效率，以及介導(dǎo)這一過程的確切通路，仍有待研究。

病毒在感染過程中已進(jìn)化出多種策略來拮抗宿主介導(dǎo)的泛素化。它們通常劫持去泛素化酶以移除病毒蛋白上的泛素鏈，從而增強(qiáng)蛋白穩(wěn)定性與功能。泛素特異性蛋白酶（USP）家族是去泛素化酶中最大的亞家族，其中多個成員被證實(shí)可調(diào)控病毒復(fù)制。新冠病毒（SARS-CoV-2）ORF9b利用USP29抑制干擾素應(yīng)答，進(jìn)而增強(qiáng)病毒感染與免疫逃逸。已有研究報道USP39可對新冠病毒包膜（E）蛋白進(jìn)行去泛素化，提升其穩(wěn)定性并促進(jìn)病毒復(fù)制。這些研究表明，病毒能夠利用宿主去泛素化酶穩(wěn)定病毒蛋白、逃避宿主免疫系統(tǒng)并拮抗抗病毒信號通路，從而為自身復(fù)制創(chuàng)造有利環(huán)境。

圖形摘要（摘自Cell Reports ）

USP39最初被認(rèn)為不具備去泛素化酶活性，但后續(xù)研究證實(shí)其能夠移除靶蛋白的泛素鏈，進(jìn)而調(diào)控蛋白穩(wěn)定性與功能。USP39在細(xì)胞過程中發(fā)揮多方面作用：它可穩(wěn)定SP1以促進(jìn)細(xì)胞增殖；穩(wěn)定β-連環(huán)蛋白以驅(qū)動肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展；穩(wěn)定STAT1以增強(qiáng)抗病毒免疫。USP39通過結(jié)合U4/U6-U5小核核糖核蛋白參與前體mRNA剪接，調(diào)控多個基因的可變剪接。敲除USP39會導(dǎo)致Hsf1剪接異常，進(jìn)而抑制自噬并引發(fā)肝臟脂質(zhì)沉積。USP39通過介導(dǎo)CTLA-4的RNA剪接維持其表達(dá)，這一過程對調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能至關(guān)重要。因此，USP39在腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及前體mRNA剪接中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是一個具有潛力的治療靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，USP39是一種具有雙重功能的宿主因子，既可通過位點(diǎn)特異性去泛素化穩(wěn)定PB2，又能以不依賴酶活性的方式促進(jìn)RNP組裝。

10.1016/j.celrep.2026.117002

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