雙載荷 ADC 蓄勢已發(fā)，邁百瑞助力藥企突圍

常規(guī) ADC 在癌癥治療中的耐藥性以及腫瘤異質(zhì)性造成的療效不佳已日益凸顯，行業(yè)內(nèi)靶點競爭的白熱已成圍城之勢。雙載荷 ADC 憑借雙機(jī)制協(xié)同、強(qiáng)效抗耐藥、更適配異質(zhì)性腫瘤等優(yōu)勢，成為 ADC 賽道破局的不二之選。

2025 年，全球首款雙載荷 ADC（康弘，KH815）進(jìn)入臨床， 實現(xiàn)“生物導(dǎo)彈”的內(nèi)卷突圍，信達(dá)的 IBI3020 緊隨其后。2026 年伊始，信達(dá)的雙抗雙載荷 ADC (IBI3028) 進(jìn)入臨床，迎來開門紅。

部分在研雙載荷 ADC

Topo I i?, Topoisomerase I inhibitors, 拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑;

RNA Pol II i?, RNA polymerase II inhibitors, RNA 聚合酶 II 抑制劑;

MT i, Microtubule inhibitors, 微管蛋白抑制劑;

DDR i, DNA damage repair inhibitor, DNA 損傷修復(fù)抑制劑;

ATR i, Ataxia telangiectasia and Rad3-related inhibitor, 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因 Rad3 相關(guān)激酶抑制劑。

作為一站式生物醫(yī)藥 CDMO，邁百瑞已深耕雙載荷 ADC 數(shù)年，平臺技術(shù)擁有相關(guān)自主知識產(chǎn)權(quán)，設(shè)計合成 linker-dualpayloads 數(shù)十種。通過雙毒素 ADC 制備技術(shù)及分析方法開發(fā)，制備方法涵蓋單/雙位點偶聯(lián)，助力 10 余家藥企布局雙載荷 ADC。

邁百瑞平臺經(jīng)驗

01

基于小分子的分支連接子偶聯(lián)

邁百瑞已完成項目 10 余個，涉及 5 種不同的 one linker-dualpayloads，制備雙毒素 ADCs 50 余個。

1. 一步法：直接合成 linker-dualpayloads 進(jìn)行偶聯(lián)

兩種載荷以并聯(lián)或串聯(lián)形式，連到同一個 linker上?？梢詭€基隨機(jī)/定點偶聯(lián)、巰基橋接偶聯(lián)、賴氨酸隨機(jī)偶聯(lián)及定點偶聯(lián)。通常選用可裂解 linker 以及不同作用機(jī)制載荷（如 RNA Pol II i? + Topo I i?，MT i +激動劑），分別在 RNA/DNA 水平以 2 種互補(bǔ)的腫瘤殺傷機(jī)制克服腫瘤內(nèi)細(xì)胞的異質(zhì)性和耐藥性；或者形成“化療+免疫”的一體化靶向藥物。值得注意的是，雙載荷結(jié)構(gòu)容易增加 ADC 的疏水性，親水基團(tuán)（如 PEG）的引入至關(guān)重要，以平衡小分子的整體水溶性，從而規(guī)避分子聚集和非特異性吸附等問題。

HIC 圖

通過抗體鏈間的半胱氨酸直接偶聯(lián) linker-multi-payloads

2. 先以酶催化反應(yīng)在抗體上引入分支狀linker，再通過點擊化學(xué)偶聯(lián)不同 payload

點擊化學(xué)可以節(jié)省載荷，降低成本，形成的 linker 在體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。

上述方法中，除了通過酶法引入分支狀 linker 外，也可通過其他偶聯(lián)方法引入。

HIC 圖

先通過賴氨酸偶聯(lián)，再通過鏈間半胱氨酸偶聯(lián)

02

基于氨基酸的正交偶聯(lián)

1. 不通過酶催化的正交偶聯(lián)

如賴氨酸+半胱氨酸偶聯(lián)、半胱氨酸+半胱氨酸偶聯(lián)，基于氨基酸的偶聯(lián)方法，除了賴氨酸和鏈間半胱氨酸外，還有工程化半胱氨酸、工程化非天然氨基酸、酶催化偶聯(lián)（轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、糖苷內(nèi)切酶、Sortase A酶）等。

2. 通過酶催化的正交偶聯(lián)：酶偶聯(lián)+半胱氨酸偶聯(lián)

HIC 圖

先通過酶定點偶聯(lián)，再通過鏈間半胱氨酸偶聯(lián)

雙載荷 ADC 不是“1+1”的簡單疊加，而是不同載荷的雙劍合璧、是“1+1>2”的具象化，是 ADC 領(lǐng)域的希望之光。在 ADC 的紅海中，雙載荷 ADC 是兵家必爭之地。

邁百瑞深耕雙載荷 ADC 領(lǐng)域數(shù)年，積累了豐富的開發(fā)經(jīng)驗，可為合作伙伴的雙載之路，注入強(qiáng)勁動力。

關(guān)于邁百瑞

煙臺邁百瑞國際生物醫(yī)藥股份有限公司是一家聚焦于生物藥領(lǐng)域的 CDMO 企業(yè)，專注于為抗體、生物藥物偶聯(lián)物、重組蛋白等生物藥提供專業(yè)化、定制化、一體化的 CDMO 服務(wù)，是全球少數(shù)可提供生物藥物偶聯(lián)物全鏈條 CDMO 服務(wù)的公司之一。

目前邁百瑞助力 60 余個分子項目進(jìn)入臨床階段，其中 1 個抗體項目推進(jìn)至 BLA 申請已受理階段，預(yù)計本年度還將有 3-4 個項目提交 BLA。憑借豐富的項目經(jīng)驗、成熟的技術(shù)平臺、專業(yè)的 CMC 團(tuán)隊，邁百瑞已與中國、美國、歐盟、俄羅斯、印度等國內(nèi)外藥企達(dá)成合作。

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