HR+晚期乳腺癌中PI3K/AKT通路抑制劑的治療進(jìn)展：作用機(jī)制與藥物研發(fā)現(xiàn)狀

引言

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。HR+/HER2-乳腺癌是最常見的乳腺癌分子亞型之一，其治療策略已從內(nèi)分泌治療擴(kuò)展到靶向治療[2]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信號(hào)通路在HR+乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，其異常激活與腫瘤生長(zhǎng)、增殖及內(nèi)分泌治療和CDK4/6抑制劑治療耐藥密切相關(guān)[3]。盡管內(nèi)分泌治療能夠有效改善HR+晚期乳腺癌患者預(yù)后，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥，因此臨床研究人員正在積極探索新的治療策略，在此背景下，PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑等藥物逐步投入臨床應(yīng)用，推動(dòng)乳腺癌精準(zhǔn)診療邁入全新發(fā)展階段[4]。

PI3K/AKT通路在乳腺癌中的作用機(jī)制與干預(yù)價(jià)值

PI3K/AKT通路調(diào)控機(jī)制

PI3K/AKT信號(hào)通路是真核生物細(xì)胞內(nèi)高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，可參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活和代謝等關(guān)鍵過程[3]，包含三個(gè)關(guān)鍵分子，分別是PI3K、AKT和mTOR。當(dāng)激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等配體與受體酪氨酸激酶（RTK）或G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合后，PI3K被激活，進(jìn)而由其p110α亞基催化磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP2）轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（PIP3），后者可作為第二信使磷酸化AKT的Thr308位點(diǎn)。AKT在經(jīng)過mTOR復(fù)合體2（mTORC2）介導(dǎo)的對(duì)其Ser473位點(diǎn)進(jìn)行第二次磷酸化后被完全激活。PTEN通過促進(jìn)PIP3去磷酸化為PIP2實(shí)現(xiàn)對(duì)PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控。活化的AKT可抑制結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物亞基1/2（TSC1/2）的活性激活mTOR復(fù)合體1（mTORC1），并通過調(diào)控核糖體激酶S6K1和真核起始因子4E-結(jié)合蛋白1（4E-BP1）兩條關(guān)鍵下游通路影響多種細(xì)胞進(jìn)程[3]。

PI3K/AKT通路臨床價(jià)值

PI3K/AKT信號(hào)通路的異常激活可通過多種機(jī)制促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，還與內(nèi)分泌治療、CDK4/6抑制劑、抗HER2治療及化療耐藥密切相關(guān)[5]。此外，同PI3K/AKT信號(hào)通路正常的乳腺癌患者相比，存在該通路基因改變的患者腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高，總生存期（OS）更短[6]。一項(xiàng)隊(duì)列分析顯示，中國(guó)乳腺癌隊(duì)列中，PIK3CA基因突變的發(fā)生率為38.4%，AKT1基因突變的發(fā)生率為6.3%；與白種人相比，中國(guó)人群的AKT1基因突變率更高（6.4% vs 2.5%）[7]。基于以上背景，PI3K/AKT通路成為乳腺癌精準(zhǔn)診療的重要靶點(diǎn)。近年來，PI3K/AKT通路抑制劑在HR+晚期乳腺癌的治療中逐步嶄露頭角，展現(xiàn)出重要潛力[8]。

PI3K/AKT通路抑制劑藥物相關(guān)研究進(jìn)展

PI3K/AKT信號(hào)通路抑制劑主要可分為PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，這些抑制劑通過靶向信號(hào)通路中的不同節(jié)點(diǎn)來阻斷信號(hào)的傳遞，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，在乳腺癌治療中展現(xiàn)出不同的作用機(jī)制和臨床潛力。

PI3K抑制劑

PI3K抑制劑可分為泛抑制劑與亞型特異性抑制劑。泛PI3K抑制劑能夠靶向Ⅰ類PI3K的全部四種亞型，但缺乏對(duì)p110α亞型的選擇性，可能導(dǎo)致藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高[9,10]。亞型特異性抑制劑根據(jù)所抑制的催化亞基不同可進(jìn)一步分類，其中PI3Kα抑制劑在乳腺癌治療中顯示出顯著療效。

伊那利塞是一種選擇性PI3K抑制劑，關(guān)鍵Ⅲ期研究INAVO120結(jié)果顯示[11]，入組人群中CDK4/6抑制劑經(jīng)治比例為1.2%。伊那利塞聯(lián)合哌柏西利與氟維司群三藥方案較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)了患者中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）（15.0個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，HR=0.43，P＜0.0001）。安全性方面，伊那利塞組3-4級(jí)AE的發(fā)生率為88.3%，包括中性粒細(xì)胞減少（80.2%）、高血糖（5.6%）、口腔黏膜炎（5.6%）和腹瀉（3.7%）等，伊那利塞組5級(jí)AE的發(fā)生率為3.7%。

此外，還有多個(gè)特異性PI3K抑制劑正處于臨床研究階段，包括TOS-358、LOXO-783、STX-478、RLY-2608等[12]。

AKT抑制劑

根據(jù)結(jié)合位點(diǎn)的不同，AKT抑制劑可分為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、變構(gòu)抑制劑及共價(jià)變構(gòu)抑制劑等類型。

卡匹色替是一種高選擇性的ATP競(jìng)爭(zhēng)性AKT抑制劑，已于中國(guó)獲批聯(lián)合氟維司群用于轉(zhuǎn)移性階段至少接受過一種內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展，或在輔助治療期間或完成輔助治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的HR+/HER2-陰性且伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN改變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。關(guān)鍵Ⅲ期研究CAPItello-291結(jié)果顯示[13]，入組患者中CDK4/6抑制劑經(jīng)治比例達(dá)69%。在PIK3CA/AKT1/PTEN變異亞組中，卡匹色替聯(lián)合氟維司群較氟維司群?jiǎn)嗡庯@著延長(zhǎng)了患者中位PFS（7.3個(gè)月 vs 3.1個(gè)月，HR=0.50，P＜0.001）。安全性方面，卡匹色替聯(lián)合治療組的3級(jí)AE發(fā)生率為39.2%，4級(jí)AE發(fā)生率為2.5%，最常見≥3級(jí)AE為皮疹（12.1%）、腹瀉（9.3%）和高血糖（2.3%）。

mTOR抑制劑

mTOR抑制劑是PI3K/AKT信號(hào)通路中最早應(yīng)用于乳腺癌臨床治療的藥物之一，Ⅲ期BOLERO-2研究結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合依西美坦相比依西美坦單藥顯著延長(zhǎng)了患者PFS，中位PFS分別為7.8個(gè)月和3.2個(gè)月（HR=0.45，P＜0.0001）[14]。安全性方面，依維莫司組最常見的3-4級(jí)AE包括口腔黏膜炎（8%）、貧血（6%）、呼吸困難（4%）、高血糖（4%）和肺炎（3%）等[15]。

小結(jié)

PI3K/AKT信號(hào)通路是HR陽(yáng)性乳腺癌治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其異常激活與內(nèi)分泌治療耐藥密切相關(guān)。針對(duì)該通路的抑制劑，包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑已逐步在臨床實(shí)踐中證實(shí)其價(jià)值。未來，基于生物標(biāo)志物的精準(zhǔn)診療策略、合理的用藥順序以及更優(yōu)的安全管理，將繼續(xù)推動(dòng)PI3K/AKT通路抑制劑在HR陽(yáng)性晚期乳腺癌治療格局中扮演更重要的角色。

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審批編號(hào)：CN-179227

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