Sci Adv丨吳麗敏團隊揭示睡眠不足損害卵泡發育的關鍵機制

近年來，睡眠不足已成為現代社會的普遍問題，其對女性生殖健康的影響日益受到關注。然而，睡眠不足如何導致卵泡發育障礙，其背后的機制尚待闡明。

近日，中國科學技術大學附屬第一醫院生殖遺傳中心吳麗敏主任團隊 在

Science Advances

Sleep deprivation impairs follicular development attributable to granulosa cell

pyroptosis

mediated by S100A8/A9-driven macrophage M1 polarization

研究人員首先發現，經歷睡眠剝奪（ Sleep deprivation ，SD）的小鼠動情周期出現紊亂。卵巢組織 H&E 染色結果顯示， SD 組小鼠各級發育卵泡數量顯著減少，而閉鎖卵泡則明顯增多。進一步的超數排卵實驗表明， SD 組小鼠獲卵數減少，且卵母細胞質量及后續胚胎發育潛能均顯著降低，提示睡眠剝奪造成小鼠卵泡發育障礙。

鑒于睡眠不足與全身炎癥的密切關聯，研究團隊系統檢測了小鼠外周血中 2 的炎性細胞因子和趨化因子。結果顯示， SD 組小鼠外周血促炎細胞因子水平顯著升高，同時卵巢組織局部也出現了明顯的氧化應激和炎性損傷。為了驗證炎癥反應在其中的關鍵作用，研究人員使用抗炎藥物對乙酰氨基酚（ Acetaminophen,APAP）干預睡眠剝奪小鼠。結果顯示，APAP治療不僅有效改善了小鼠全身及卵巢組織的炎性狀態，還顯著恢復了獲卵數和胚胎發育潛能，明確了睡眠剝奪引發的炎癥反應是造成卵巢損傷的關鍵環節。

為了深入解析卵巢局部的免疫學機制，研究團隊聯合運用了普通轉錄組學（ Bulk RNA-seq ）和單細胞轉錄組學測序（ scRNA-seq ）技術。測序分析揭示， SD 組小鼠卵巢組織中免疫相關基因表達譜發生顯著變化，其中細胞焦亡相關基因的表達尤為突出，并在蛋白水平得到了驗證。 SD 引起中性粒細胞 S100A8/A9 的表達顯著升高，在外周血中也檢測到中性粒細胞比例顯著升高，并且血清和卵巢組織中 S100A8/A9 水平升高。同時 scRNA-seq 結果顯示，中性粒細胞與巨噬細胞間通訊作用最強，且巨噬細胞 M1 極化基因集的表達明顯升高，焦亡基因集在顆粒細胞、免疫細胞和間皮細胞中表達顯著上調。研究團隊推測： SD 引起中性粒細胞 S100A8/A9 分泌及表達升高，誘導巨噬細胞 M1 極化，增加卵巢局部炎性反應，導致顆粒細胞發生焦亡。

隨后，研究團隊在小鼠體內及體外細胞實驗證實了這一機制： 睡眠剝奪引起全身炎癥反應， S100A8/A9 表達升高，誘導卵巢組織巨噬細胞 M1 極化，造成顆粒細胞發生焦亡，最終導致卵泡發育障礙和降低胚胎質量。 有望為睡眠不足 乃 至職業性晝夜節律紊亂人群的生育力保護提供科學依據。

中科大附一院生殖中心吳麗敏主任、安徽中醫藥大學第一附屬醫院神經內科韓輝主任和中科大附一院生殖中心鮑堅強研究員為共同通訊作者。中科大附一院生殖中心博士研究生方群英、中科大附一院生殖中心副研究員羅磊、中科大附一院生殖中心副研究員金仁桃為共同第一作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady4767

制版人： 十一

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