Nature子刊：AI打破抗生素耐藥困局，蛋白質語言模型跨越序列鴻溝，解鎖遠源抗菌肽

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

抗生素耐藥性已成為全球公共衛生的嚴峻挑戰。世界衛生組織（WHO）將其列為人類面臨的十大公共衛生威脅之一。隨著“超級細菌”的蔓延，傳統抗生素正節節敗退，尋找具有全新作用機制、細菌難以產生抗藥性的候選藥物，成為醫學界迫在眉睫的挑戰。

當傳統抗生素逐漸失效，科學家們將目光投向了自然界中存在數百萬年、幾乎不產生耐藥性的抗菌肽（Antimicrobial Peptide，AMP）。然而，傳統的抗菌肽挖掘方法高度依賴已知多肽的序列相似性，可能錯失了大量未被發現的、演化上距離遙遠但功能強大的“寶藏”。

2026 年 3 月 3 日，香港中文大學李煜教授團隊、中國科學院深圳先進技術研究院戴磊研究員團隊合作（余沁澤、劉紅賓、施海梅為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：Uncovering evolutionarily remote and highly potent antimicrobial peptides with protein language models 的研究論文。

該研究開發了基于蛋白質語言模型和深度學習的抗菌肽挖掘新方法——HMD-AMP，成功突破傳統技術瓶頸，挖掘出大量進化遠源、高活性且低毒性的抗菌肽，為新型抗菌藥物研發提供了新策略和候選分子。

從“相似性匹配”到“模式識別”

該研究開發了基于蛋白質語言模型的抗菌肽挖掘工具——HMD-AMP。該框架利用經短肽數據微調的蛋白語言模型ESM-2提取深層序列特征，并結合分層多任務深度森林分類器，構建了端到端預測體系。與傳統方法不同，蛋白質語言模型無需依賴顯式序列比對，而是通過大規模無監督學習捕捉蛋白序列中的“隱式語義表示”——即進化與結構層面的深層規律。從而能夠識別那些序列上看似無關、但功能上高度保守的抗菌肽。此外，HMD-AMP 不僅能夠精準區分抗菌肽與非抗菌肽，還能預測抗菌譜類型，實現更精細的功能評估。

研究團隊首先進行了嚴苛的“跨物種”和“遠程同源”測試。他們將訓練數據按來源物種分組，讓模型“留一組，學其他”，模擬面對全新物種的預測。結果顯示，HMD-AMP 在所有測試中都表現穩健，尤其是在預測細菌來源的、與訓練數據相似度不足 50% 的抗菌肽時，其 F1 分數顯著優于其他模型。

更關鍵的是，研究團隊構建了與訓練數據序列相似度低于 40% 的獨立測試集。在這個最困難的場景下，其他模型的性能大幅下滑，而 HMD-AMP 的 F1 分數僅略微下降，保持領先優勢超過 13 個百分點。

驚人的發現規模

理論驗證之后，研究進入激動人心的應用階段。研究團隊將 HMD-AMP 應用于九個哺乳動物宿主及其腸道微生物的基因組數據，共預測出超過 3700 萬個潛在的抗菌肽。

為了進行深入驗證，他們選擇了數據最全面的豬作為模型系統，從豬的宿主基因組和腸道微生物組數據中，研究團隊最終鎖定了 7646 個高置信度候選抗菌肽。研究團隊進一步合成了其中 62 個候選抗菌肽進行實驗驗證，結果令人振奮：其中 52 個展現出強烈的抗菌活性，陽性率高達 84%。這些抗菌肽能夠對抗包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌在內的多種豬源重要致病菌。這 52 個抗菌肽中，有 30 個與已知抗菌肽的序列相似度低于 40%，屬于演化上遙遠的遠源抗菌肽。

實驗驗證：安全、高效

在 74 個經驗證的有效抗菌肽中，48 個屬于序列新穎的遠源抗菌肽，它們雖然序列差異顯著，但保留了典型抗菌肽的結構折疊和功能基序，這表明了模型捕捉到了進化過程中保守的功能特征，而非簡單的表面序列模式。

研究團隊進一步對 14 個活性較高的抗菌肽進行了深入評估。結果顯示，其中 8 個（包涵 4 條個遠源新序列抗菌肽）的抗菌活性可與多粘菌素B、萬古霉素等臨床使用的抗生素相媲美。

進一步溶血與細胞毒性實驗表明，這些高活性的抗菌肽未表現出明顯毒性，顯示出良好的安全性。

關鍵的活體實驗顯示，在小鼠腹膜感染模型中進行，體外活性最強的未經優化的天然抗菌肽在體內系統的復雜環境中效力雖有所下降，但仍能將感染致命大腸桿菌小鼠的存活率提高至 30%，證明了其體內活性的存在。

意義與展望：打開抗菌寶庫的新鑰匙

這項研究的意義重大——

方法論突破：證明了蛋白質語言模型在發現進化遙遠、功能強大的天然抗菌肽方面的巨大潛力。HMD-AMP 不再依賴序列相似性，而是通過理解深層的進化與功能模式進行預測，極大地擴展了可探索的序列空間。

資源寶庫：研究預測出的數千萬條抗菌肽序列，構成了一個前所未有的巨大資源庫，為后續開發新型抗菌藥物提供了海量候選分子。

轉化前景：已驗證的幾條高效低毒的抗菌肽，尤其是其中體內有效的抗菌肽，是開發成新型抗菌藥物的絕佳起點，有望用于應對日益嚴峻的耐藥菌感染。

抗生素耐藥性的戰爭遠未結束，但 AI 的加入為我們提供了一把打開自然界抗菌分子寶庫的新鑰匙。HMD-AMP 不僅讓我們發現了新的“武器”，更指明了一條通過理解生命語言本身來設計未來藥物的新道路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01630-w