上海
吡咯烷是活性藥物成分中廣泛存在的結(jié)構(gòu)單元，也是2013-2023年間美國FDA批準藥物中第三常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，開發(fā)高效、高選擇性的吡咯烷合成及結(jié)構(gòu)多樣化方法具有重要需求。C-H鍵直接活化是一種極具吸引力的策略，可從易得的起始原料快速構(gòu)建取代吡咯烷。在這一領(lǐng)域，科研人員已對吡咯烷及相關(guān)脂肪族N-雜環(huán)的α-C-H鍵氧化反應展開了廣泛研究，所采用的催化方式包括金屬催化、光催化、電合成、生物催化、有機催化以及氫化物轉(zhuǎn)移催化。然而，這類轉(zhuǎn)化反應的對映選擇性版本仍較為稀缺。
近日，林松團隊報道了一種通過對映異位C-H鍵的位點選擇性氫化物轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)脲保護吡咯烷氧化去對稱化的方法。優(yōu)化后的氧銨離子-肽共軛催化劑，在所有測試的吡咯烷底物中均能實現(xiàn)90%以上的對映體過量值，所得產(chǎn)物可輕松進行后續(xù)的N-脫保護及其他衍生化反應，進而構(gòu)建具有藥用價值的化合物。
研究人員分離出了關(guān)鍵的循環(huán)催化中間體，從而能夠詳細闡明催化活化機制及立體化學誘導的起源。尤為重要的是，通過分析一種共價催化劑-底物加合物（該加合物可作為決定對映體過渡態(tài)的可分離類似物），提出了不對稱誘導的立體化學模型。在該模型中，脲保護基與肽之間形成的強氫鍵，主導了不對稱氫化物轉(zhuǎn)移過程。
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c20639
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