嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)結(jié)果陽性的處理策略

嚙齒類動(dòng)物致癌性研究結(jié)果陽性，接下來該怎么辦？很多朋友都提出這類疑問，略作分享。

一、陽性結(jié)果≠終止研發(fā)

一項(xiàng)在FDA數(shù)據(jù)庫中對(duì)282種人類藥物（其中229種已上市）的回顧分析發(fā)現(xiàn)，44.3%的化合物在長期致癌性試驗(yàn)中呈現(xiàn)陽性結(jié)果。類似地，在德國和荷蘭提交上市申請(qǐng)的藥物中，近50%曾提交過陽性致癌性研究報(bào)告，且通常大鼠比小鼠更敏感。

這說明，動(dòng)物致癌性試驗(yàn)陽性并不等于該藥物對(duì)人體具有致癌風(fēng)險(xiǎn)，也不意味著必須終止開發(fā)。

關(guān)鍵在于：判斷這種腫瘤效應(yīng)是否在人類中具有相關(guān)性。

大多數(shù)具有遺傳毒性的化合物會(huì)在早期研發(fā)階段被篩除，一般不會(huì)進(jìn)入致癌性試驗(yàn)。但存在例外情況，例如用于治療癌癥或其他危及生命的疾病的藥物，其臨床獲益可能遠(yuǎn)大于潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)。

盡管已有學(xué)者質(zhì)疑傳統(tǒng)2年嚙齒類動(dòng)物致癌性試驗(yàn)在預(yù)測人體風(fēng)險(xiǎn)方面的價(jià)值，并提出替代策略，但本文重點(diǎn)不在于討論這些替代方法，而是聚焦于如何應(yīng)對(duì)非遺傳毒性化合物在致癌性研究中的陽性發(fā)現(xiàn)，并科學(xué)評(píng)估其對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

二、核心應(yīng)對(duì)策略：開展作用機(jī)制（MOA）分析

當(dāng)致癌性研究出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，首要任務(wù)是：闡明腫瘤發(fā)生的生物學(xué)機(jī)制（Mechanism of Action,MOA），并評(píng)估該機(jī)制是否適用于人類。

為此，國際化學(xué)品安全規(guī)劃署（IPCS）建立了一套系統(tǒng)的MOA分析框架，包含以下10個(gè)步驟：

這套框架為科學(xué)解讀動(dòng)物致癌性結(jié)果提供了系統(tǒng)化、透明化的工具。

三、判斷動(dòng)物機(jī)制是否適用于人類：人類相關(guān)性框架（HRF）

為了進(jìn)一步評(píng)估動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的致癌機(jī)制是否與人類健康相關(guān)，國際生命科學(xué)學(xué)會(huì)/風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)研究所（ILSI/RSI）提出了人類相關(guān)性框架（Human Relevance Framework, HRF），基于四個(gè)核心問題：

若能證明：

·該MOA依賴于僅存在于動(dòng)物中的生理機(jī)制（如大鼠特有的激素調(diào)節(jié)通路）；

·或關(guān)鍵事件在人體中無法達(dá)到所需水平；

·或所需暴露濃度遠(yuǎn)超臨床劑量；

則可認(rèn)為：盡管動(dòng)物試驗(yàn)陽性，但對(duì)人體無顯著致癌風(fēng)險(xiǎn)。

該“MOA+HRF”聯(lián)合分析方法已被廣泛應(yīng)用于多種類型的腫瘤和藥物類別（如某些激素類藥物、酶誘導(dǎo)劑、抗炎藥等）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，成為現(xiàn)代藥物安全性評(píng)價(jià)的重要組成部分。

總結(jié)下，陽性致癌性研究后的決策路徑如下：

四、動(dòng)物試驗(yàn)中常見的、對(duì)人類意義存疑的腫瘤類型

盡管長期致癌性試驗(yàn)是評(píng)估藥物潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的重要手段，但許多在大鼠或小鼠中觀察到的腫瘤具有物種特異性機(jī)制，在人體中并不存在或難以發(fā)生。因此，這些腫瘤的陽性結(jié)果不一定提示對(duì)人體有致癌風(fēng)險(xiǎn)。

以下是幾類典型的、被認(rèn)為與人類相關(guān)性較低或無相關(guān)性的動(dòng)物腫瘤示例：

1.F-344大鼠單核細(xì)胞白血病（MNCL）

僅見于大鼠，尤其常見于F-344品系。

在國家毒理學(xué)計(jì)劃（NTP）的研究中，未處理對(duì)照組的自發(fā)率高達(dá)：雄性48.2%、雌性23.7%。腫瘤發(fā)展存在明顯閾值效應(yīng)（即需超過一定暴露水平才出現(xiàn)）。

某些已知的遺傳毒性致癌物并不會(huì)增加MNCL發(fā)生率，而一些非致癌物卻可誘發(fā)其升高。

該腫瘤被認(rèn)為是大鼠特有的背景病變，與人類無關(guān)。

2.α2u-球蛋白相關(guān)性腎腫瘤（雄性大鼠特有）

發(fā)生于雄性大鼠近端腎小管細(xì)胞，原因是積累了一種雄性大鼠特有蛋白質(zhì)——α2u-球蛋白，導(dǎo)致溶酶體功能障礙和細(xì)胞持續(xù)增殖。人類不合成這種蛋白，也不存在類似的代謝路徑。

此類腎腫瘤為雄性大鼠特有機(jī)制，不適用于人類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.甲狀腺腫瘤（大鼠）

可由干擾“垂體-甲狀腺軸”反饋機(jī)制的化合物引發(fā)（如肝酶誘導(dǎo)劑加速T4代謝→TSH代償性升高→甲狀腺增生→腫瘤）。

盡管該通路在人類中也存在，但存在顯著生理差異：人類血液中有甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG），可穩(wěn)定激素水平；而嚙齒類缺乏此蛋白。

甲狀腺素（T4）半衰期：大鼠約16小時(shí)vs.人類5–9天。

血清甲狀腺激素水平：嚙齒類約為人類的25倍，表明其甲狀腺更活躍。

所以，大鼠對(duì)甲狀腺刺激更為敏感，此類腫瘤在人類中的相關(guān)性較低。

4.膀胱腫瘤（大小鼠）

常因尿液中形成沉淀物引起慢性刺激→上皮增生→惡變。

但人與動(dòng)物存在關(guān)鍵差異：嚙齒類尿液高滲、高蛋白，易形成結(jié)晶或結(jié)石；四足動(dòng)物（水平體位）結(jié)石更容易滯留于膀胱；人類直立體位利于排石。

若腫瘤僅在高于沉淀閾值濃度時(shí)出現(xiàn)，且無其他機(jī)制證據(jù)，則認(rèn)為對(duì)人類風(fēng)險(xiǎn)低或無關(guān)。

5.肝腫瘤（大小鼠）

許多非遺傳毒性化合物可在嚙齒類（尤其是小鼠）中誘發(fā)肝腫瘤。

可能的作用機(jī)制包括：細(xì)胞毒性→持續(xù)再生性增殖；肝酶誘導(dǎo)（如CYP450）；內(nèi)分泌紊亂；免疫抑制；卟啉代謝異常等。

特別是在小鼠中單獨(dú)出現(xiàn)的肝腫瘤，常被認(rèn)為人類相關(guān)性有限。

需結(jié)合MOA分析判斷。若機(jī)制依賴于小鼠特有反應(yīng)（如強(qiáng)PXR激動(dòng)），則可能不適用于人類。

6.Leydig細(xì)胞腫瘤（睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤）

多見于大鼠，也可發(fā)生于小鼠和比格犬。

常由干擾“下丘腦-垂體-睪丸軸（HPT軸）”的藥物引起，導(dǎo)致LH（黃體生成素）升高，進(jìn)而刺激Leydig細(xì)胞增生。

常見誘因包括：雄激素受體激動(dòng)劑/拮抗劑；5α-還原酶抑制劑；芳香化酶抑制劑；多巴胺激動(dòng)劑等。

雖然HPT軸調(diào)控機(jī)制在人與大鼠相似，但人類對(duì)LH升高的反應(yīng)較弱。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：普通人群中Leydig細(xì)胞腺瘤/癌極為罕見，且未發(fā)現(xiàn)用藥后發(fā)病率上升。

總體認(rèn)為人類男性對(duì)此類腫瘤不敏感，但需個(gè)案評(píng)估。

7.子宮腫瘤（大鼠）

實(shí)例：溴隱亭（bromocriptine，多巴胺激動(dòng)劑）

抑制催乳素分泌→打破老齡雌性大鼠持續(xù)動(dòng)情后期狀態(tài)→引發(fā)異常周期→雌激素/孕激素比例失衡→子宮鱗狀化生→子宮內(nèi)膜炎、積膿→刺激增生→癌變。

此過程依賴于老年大鼠特有的內(nèi)分泌狀態(tài)。

在犬（52周）和小鼠致癌試驗(yàn)中均未觀察到類似變化。

臨床患者子宮內(nèi)膜活檢也未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)改變。

該腫瘤為老年雌性大鼠特有的藥理放大效應(yīng)（exaggerated pharmacodynamic effect），對(duì)女性無相關(guān)性。

8.激素紊亂引起的腫瘤

動(dòng)物體內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)某些藥物高度敏感，易引發(fā)激素失衡導(dǎo)致腫瘤（如乳腺、垂體、腎上腺等）。

這些效應(yīng)往往基于嚙齒類特有的內(nèi)分泌生理特點(diǎn)，在人類中不易復(fù)制。

所以，若機(jī)制明確為物種特異性激素?cái)_動(dòng)，則通常認(rèn)為不具人體相關(guān)性。

9.嚙齒類特有器官的腫瘤：天然無對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)

以下器官為嚙齒類特有，在人類中無解剖對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)，因此其腫瘤通常被視為無臨床意義：

需要注意的是，雖然這些器官本身無對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)，但仍需關(guān)注其作用機(jī)制是否具有普適性。例如，前胃腫瘤常由局部刺激引起（如口服灌胃導(dǎo)致高濃度藥物長時(shí)間接觸上皮），類似于人類食管上皮暴露。但由于人類吞服藥片時(shí)接觸時(shí)間短，而動(dòng)物經(jīng)口灌胃造成持久暴露。因此，若非遺傳毒性化合物在遠(yuǎn)低于刺激濃度下使用，則認(rèn)為對(duì)人類無致癌風(fēng)險(xiǎn)。

最后

如何評(píng)估動(dòng)物腫瘤的人類相關(guān)性？

不能僅憑腫瘤發(fā)生與否做判斷，必須深入分析其MOA。

對(duì)于上述典型腫瘤類型，已有充分科學(xué)共識(shí)認(rèn)為其在人類中不具備發(fā)生基礎(chǔ)。

當(dāng)遇到新化合物或新型腫瘤時(shí)，應(yīng)采用“整體證據(jù)權(quán)重法”進(jìn)行個(gè)案評(píng)估：是否存在物種特異性機(jī)制？關(guān)鍵事件是否能在人體重現(xiàn)？是否存在足夠的安全邊際？

最終目標(biāo)是區(qū)分：真正具有跨物種致癌潛力的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；僅為動(dòng)物模型中的假陽性或生物學(xué)噪聲。

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