登上《自然》！中國學者開創鼻咽癌動態治療新模式

3月12日，中山大學腫瘤防治中心孫穎、呂佳蔚團隊在國際頂級期刊《自然》（Nature）發表重磅研究成果。該工作以鼻咽癌作為疾病模型，首次提出并驗證了基于動態液體活檢的“風險適應性治療”新策略——在治療過程中通過液體活檢動態、無創地監測患者循環腫瘤DNA，實時更新患者的預后風險；同時結合患者腫瘤微環境的重塑特征“隨機應變”地調整后續治療方案，最終使患者獲得真正的個體化精準治療，從而延長生存時間。研究將鼻咽癌的治療由過去“一成不變”的靜態策略轉變為“隨機應變”的動態、個體化治療決策。

治療“一成不變”

風險卻在動態改變

長期以來，腫瘤患者的治療方案通常是治療開始前就“固定好”的：所有患者按照指南的推薦接受固定的治療。然而，各種治療在縮小腫瘤的同時，也會觸發腫瘤細胞自身及其所在微環境不斷演進。這些改變反過來又會進一步影響抗腫瘤治療療效和患者的長期預后。這就意味著，患者的復發轉移風險并非一成不變，而是隨著治療的進行動態改變。

一邊是“變化著的腫瘤”，另一邊是“不變的治療方案”，這樣的治療模式導致一部分對治療敏感的低風險的患者可能被“過度治療”，承受了不必要的毒副作用；而另一部分對治療不敏感的高風險患者則可能因標準治療強度不足而錯失最佳干預時機，最終導致治療失敗。這是目前臨床醫生日常工作中面臨的痛點和困境。

盡管這一問題困擾臨床醫生已久，卻一直沒有很好的解決辦法。現有的觀察方式中：影像學檢查只能觀“形”，而且有輻射，費用較高；鼻咽鏡活檢有一定的潛在風險，部分患者還會感到不適。長期以來，能夠指征患者動態預后風險的分子指標未知；無創、高效實現這一過程的技術路徑未知；結合分子指標實時變化指導精準治療的策略方案未知；患者能否從精準診療中真正獲益的臨床價值未知。這些環環相扣的問題是領域內長期懸而未決的重要問題。

2024年，孫穎/呂佳蔚團隊在Cancer Cell雜志發表了研究成果，揭示了血漿游離Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA）可以作為反映鼻咽癌患者治療響應性和復發轉移風險的可靠、實時、無創的生物學標記，通過抽血檢驗，即可顯示患者動態預后風險。

根據化療結果將患者分為三類

為中高風險患者在后續治療“做加法”

然而，醫生們要如何根據cfEBV DNA的動態變化“隨機應變”，為患者調整后續治療方案呢？本次研究探索的就是這一重要問題。

首先，所有入組的局部晚期鼻咽癌患者均先統一接受3個療程的標準GP方案誘導化療，團隊根據cfEBV DNA的動態清除規律將患者精準劃分為三個風險等級：

低風險組：1個療程化療后患者的cfEBV DNA即迅速清零，預后極佳；因此繼續接受標準治療，不再進行風險適應性治療調整以及治療強度的增加。

中風險組：2-3個療程化療后患者的cfEBV DNA才清零，腫瘤負荷大，預后相對差；因此后續進行風險適應性治療調整。

高風險組：3個療程化療后患者的cfEBV DNA仍未清零，復發轉移風險極高；因此后續進行風險適應性治療調整。

進行完這一步后，團隊已經找出了需要增加治療強度的中高風險患者。但他們的治療方案具體要怎么變，還要繼續觀察腫瘤微環境發生了什么變化。

接下來，研究團隊發現各ctDNA風險亞組在GP化療后呈現出截然不同的腫瘤微環境重塑特征：

低風險組：GP化療后表現為抗腫瘤免疫持續激活，支持了其預后極佳的臨床結局。

中風險組：GP化療后微環境中富集了大量干性腫瘤細胞；因此調整治療方案為在標準放化療后加用能夠有效殺傷干細胞的節拍卡培他濱進行強化治療。

高風險組：GP化療后微環境中的T細胞呈現大量耗竭狀態；因此調整治療方案為在放療伊始即聯合信迪利單抗并持續至輔助治療階段共維持12個周期。

患者疾病進展或死亡風險

顯著降低59%

經過中位47.3個月的隨訪，中高危患者3年無失敗生存率達89.1% ：其中“中風險”組患者的3年無失敗生存為91.4%；而傳統上認為預后最差的“高風險”組患者的3年無失敗生存率也達到了86.5%。平行地，“低風險”組接受標準治療患者的3年無失敗生存率為90.6% 。

值得注意的是，與上述2024年發表的科研成果中相同風險但未接受適應性治療的患者相比，這一策略將患者的疾病進展或死亡風險顯著降低了59%。

安全性數據方面，該策略展現出良好的臨床安全性，且不犧牲患者的生活質量。更重要的是，馬爾可夫模型顯示，該策略雖然在總成本上增加了2404.1美元，但其提升了1.9個質量調整生命年（QALY），增量成本-效果比（ICER）為每QALY 1225.2美元，遠低于公認的37672美元/QALY的支付意愿閾值，兼具衛生經濟學效益。

據了解，該研究入選了美國臨床腫瘤學年會口頭報告，是國際上首個發表的動態ctDNA指導下的適應性臨床試驗。Nature雜志同期以臨床簡報（Clinical Briefing）的形式重點報道（Highlight）該研究（Clinical Briefing為Nature雜志旗下板塊，將最具前沿的、具有重大臨床轉化潛力的科學研究以一種能夠迅速理解、吸收并可能應用于實踐的方式進行報道和呈現）。雜志副主編Victoria Aranda在述評中指出：研究為ctDNA及個體化治療領域提供了極具價值的全新見解，不僅限于EB病毒相關的鼻咽癌，更對后續臨床試驗設計及臨床實踐轉化均具有里程碑式的指導意義與深遠影響。

中山大學腫瘤防治中心孫穎教授、馬駿院士、周冠群主任醫師、李濟賓研究員為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心呂佳蔚副主任醫師、鄭丹雪博士、梧州紅十字會醫院梁錦輝教授、佛山市第一人民醫院張寧教授、中山大學腫瘤防治中心葉祖祿副主任技師、許旭東博士、新加坡國立癌癥中心Melvin L.K. Chua教授為共同第一作者。

采寫：南都N視頻記者 王詩琪 通訊員 文朝陽、陳鋆、趙現廷