可抑制腹膜轉(zhuǎn)移！復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)合作發(fā)文：治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的有效藥物

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“In Vivo CRISPR Screening Identifies the Glutamate Receptor GRIA2 as Promoting Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer via Calcium-Dependent β-Catenin Activation”，本研究中，通過體內(nèi)全基因組 CRISPR/Cas9 篩選，研究人員發(fā)現(xiàn) GRIA2是腹膜轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。GRIA2 以谷氨酸依賴的方式促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移、侵襲、干性和與間皮細(xì)胞的黏附。單細(xì)胞 RNA 測序顯示，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞是腹膜微環(huán)境中谷氨酸的主要來源，這建立了一個(gè)旁分泌軸，增強(qiáng)了 GRIA2 驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)移。用 NBQX 和藥物抑制 AMPA 受體可抑制細(xì)胞系衍生和患者來源的類器官異種移植（PDOX）小鼠模型中的腹膜轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)表明，GRIA2 是一種新的治療靶點(diǎn)，AMPA 受體拮抗劑有望成為治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的藥物。

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與機(jī)制探索

01

胃癌（GC）在全球范圍內(nèi)是致死率排名第四的惡性腫瘤。腹膜是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散模式，也是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要部位。在基于人群的研究中，約 10% 至 21% 的患者在初次診斷時(shí)已存在腹膜轉(zhuǎn)移（PM）。不幸的是，這種病癥的中位生存期僅為 3 至 6 個(gè)月。盡管現(xiàn)代多模式策略——如減瘤手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療（HIPEC）——在部分研究中顯示出了生存獲益，但大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)尚未證實(shí)總體生存率有顯著提高。因此，目前的治療模式似乎仍顯不足。深入了解胃癌腹膜擴(kuò)散的分子機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)可實(shí)施的治療靶點(diǎn)仍至關(guān)重要。盡管進(jìn)行了大量研究，但胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制仍僅部分明確。

臨床腹膜轉(zhuǎn)移瘤中 GRIA2 表達(dá)升高與 Wnt 信號激活及不良預(yù)后相關(guān)

02

為評估 GRIA2 表達(dá)在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的臨床相關(guān)性，研究人員對 51 例胃癌患者的腹膜轉(zhuǎn)移瘤組織進(jìn)行了 GRIA2 免疫熒光染色。有趣的是，76%的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病灶中 GRIA2 高表達(dá)。免疫組化分析顯示，GRIA2 高表達(dá)的腹膜轉(zhuǎn)移病灶中β-連環(huán)蛋白和磷酸化 GSK-3β（Ser9）水平升高。GRIA2 表達(dá)與β-連環(huán)蛋白（R2 = 0.4807，p < 0.0001）和 p-GSK-3β Ser9（R2 = 0.4239，p < 0.0001）水平呈正相關(guān)。這些結(jié)果表明，GRIA2、β-連環(huán)蛋白和 p-GSK-3β（Ser9）在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中共同升高。隨后，研究人員分析了腹膜轉(zhuǎn)移病灶中 GRIA2 表達(dá)是否與患者生存相關(guān)。在中山醫(yī)院的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者隊(duì)列（n = 51）中，GRIA2 高表達(dá)患者的生存期明顯短于 GRIA2 低表達(dá)患者。

這些臨床數(shù)據(jù)表明，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶中 GRIA2 的表達(dá)與 Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的激活相關(guān)，并且與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的不良預(yù)后有關(guān)。

臨床腹膜轉(zhuǎn)移瘤中 GRIA2 表達(dá)升高與 Wnt 信號激活及不良預(yù)后相關(guān)

結(jié)論

03

本研究定義了一個(gè) GRIA2 - 鈣離子 - GSK - 3β - β - 連環(huán)蛋白信號軸，該軸驅(qū)動(dòng)胃癌腹膜播散，并確定了阻斷 AMPA 受體作為潛在的治療策略，其中 GRIA2 既可作為治療靶點(diǎn)，又可作為預(yù)后生物標(biāo)志物。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521746

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