克服內在或獲得性耐藥！南京醫科大學/南京醫科大學附屬兒童醫院合作發文：髓母細胞瘤新型治療靶點

近日，南京醫科大學/南京醫科大學附屬兒童醫院研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發表了研究論文，題為“CMA-mediated USP9X degradation promotes SHH medulloblastoma progression by facilitating SUFU ubiquitination”，本研究結果證實了 CMA 和 USP9X 是 SHH 型髓母細胞瘤（MB）進展的關鍵調節因子，凸顯了它們作為髓母細胞瘤新型治療靶點的潛力，并且聯合抑制 CMA 和 （SMO）可能為克服 SHH-MB 對 SMO 單藥治療的固有或獲得性耐藥提供一種策略。

髓母細胞瘤SHH亞型：分子特征與信號通路解析

01

髓母細胞瘤（MB）是兒童最常見的惡性腦腫瘤，根據基因表達譜和深度測序分析，可分子學上分為四個主要亞型：Wnt 信號通路相關整合位點、（SHH）、3 型和 4 型。SHH 分子亞型（SHH-MB）約占所有病例的 30%，其特征在于 SHH 信號通路的持續激活。在該信號級聯反應中，SHH 配體與受體（PTCH1）結合，解除對跨膜蛋白（SMO）的抑制，從而觸發下游信號事件。激活的 SMO 促進（GLI）轉錄因子從融合抑制因子（SUFU）介導的抑制中釋放。隨后，GLI 蛋白以全長激活劑的形式進入細胞核，促進 SHH 目標基因（包括 GLI1 和 PTCH1）的轉錄。

抑制 CMA 顯著抑制髓母細胞瘤細胞增殖

02

為了確定 CMA 介導的 USP9X 降解是否在髓母細胞瘤（MB）中發生，研究人員對 SHH 亞型的 DAOY 細胞進行了 LAMP2A 的沉默處理。蛋白質印跡分析顯示，LAMP2A 敲低顯著提高了 USP9X 蛋白水平。研究人員進一步評估了 CMA 抑制對 DAOY 細胞生長的影響。CCK-8 檢測結果顯示，與對照細胞相比，LAMP2A 沉默后細胞增殖能力顯著降低。鑒于 CMA 在調節 USP9X 中的關鍵作用，研究人員接下來研究了 CMA 抑制劑是否能抑制髓母細胞瘤細胞增殖。采用聯合治療策略，將 CMA 抑制劑與 SHH 通路抑制劑 GDC-0449 結合使用。首先測定了 GDC-0449、ATRA 和 VER155008 的半數抑制濃度（IC50）。為了進一步評估 ATRA、VER155008 與 GDC-0449 聯合治療在體內的療效，將表達熒光素酶的 DAOY 細胞植入裸鼠小腦，并隨機分為六組。與體外結果一致，單藥治療相對于對照組可減緩腫瘤生長。重要的是，GDC-0449 與 ATRA 聯合使用比單獨使用 GDC-0449 顯示出更強的腫瘤抑制作用，而 VER155008 與 GDC-0449 聯合使用并未帶來顯著的額外效果。總之，這些發現凸顯了 GDC-0449 與 ATRA 或 VER155008 聯合治療的強效抗腫瘤作用，強調了其在髓母細胞瘤治療中的潛在臨床應用價值。

SHH 通路抑制劑 GDC-0449 與全反式維甲酸（ATRA）和 VER155008 聯合使用協同抑制髓母細胞瘤進展

結論

03

總之，本研究結果揭示了一種此前未被認識的機制，即 SHH 和 CMA 共同調節髓母細胞瘤（MB）的進展，并凸顯了 CMA-USP9X 軸作為潛在治療靶點的重要性。這些結果不僅推進了研究人員對 SHH-MB 發病機制的理解，還為克服當前靶向治療的局限性提出了一個框架。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70635

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