動態化學新思路，登上Nature Chemistry！

硫-硫鍵廣泛存在于天然產物、多肽蛋白質、藥物分子以及合成聚合物材料中，其可控斷裂與重組對于眾多科學和技術應用至關重要。傳統上，二硫化物的交換反應通常需要熱量、光照、機械力或化學試劑等外部刺激才能發生，而三硫化物的熱誘導交換雖然研究已有五十余年歷史，但通常需要在80-150°C的高溫下進行，且需要數小時甚至數天才能達到平衡，過程中還會生成二硫化物和四硫化物等副產物。

澳大利亞弗林德斯大學Justin M. Chalker教授、賈中凡副教授、Michelle L. Coote教授合作，報道了一種前所未有的三硫化物自發交換反應。研究發現，當有機三硫化物暴露于某些極性非質子溶劑（如二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺DMA、N-甲基吡咯烷酮NMP和二甲基亞砜DMSO）時，可在室溫下數秒至數分鐘內迅速建立交換平衡，且僅生成三硫化物產物，無需任何外源試劑、熱量、光照或其他刺激。這一發現不僅揭示了一種獨特的反應機制，還為動態組合化學、天然產物修飾以及可化學回收塑料的開發提供了全新平臺。相關論文以“Spontaneous trisulfide metathesis in polar aprotic solvents”為題，發表在

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圖1 | 二硫化物和三硫化物中硫-硫交換反應的總結，包括本研究中報道的不尋常的三硫化物復分解反應。 a，二硫化物的硫-硫復分解反應廣泛用于合成化學和生物化學，但通常需要添加化學試劑或其他能量輸入。b，三硫化物的硫-硫復分解反應可在高溫下熱誘導發生，并通過自由基機制進行。該過程非常緩慢，需要數小時才能達到平衡。該反應中還會形成二硫化物和四硫化物。c，本研究發現，在極性非質子溶劑如DMF中，三硫化物可發生極其快速且無需試劑的硫-硫復分解反應。對這種不尋常反應機制的發現和理解，使其在動態共價庫合成、復雜天然產物的選擇性修飾以及用于可回收塑料的硫-硫復分解聚合和解聚合等多樣化應用中成為可能。

研究團隊通過系統的溶劑效應篩選發現，DMF等酰胺類溶劑、脲基溶劑、磷酰胺和DMSO能夠極快促進三硫化物交換反應，而在非極性溶劑、醇類或羧酸中反應緩慢甚至不發生（圖2a）。值得注意的是，吡啶、ε-己內酯和碳酸丙烯酯僅能中等程度促進反應，而三乙胺、二乙胺等親核性溶劑中反應緩慢，正丁胺雖能促進交換但生成了二硫化物和四硫化物等副產物。這些結果表明，快速交換反應并非簡單地由溶劑親核性或胺類雜質引起。研究還發現，水、乙酸、TEMPO自由基、1,4-苯醌、馬來酸酐和丁二酸酐等能夠抑制反應，但EPR光譜未檢測到任何自由基信號，排除了自由基機制的可能性。

為了驗證反應中間體，研究團隊進行了一系列控制實驗（圖2b-f）。當將硫醇或硫醇鹽與三硫化物反應時，迅速生成了二、三和四硫化物的混合物；而三硫化物在365nm光照下同樣生成二硫化物和四硫化物。這些結果表明，反應不涉及硫醇、硫醇鹽或硫自由基中間體。更有說服力的是，在N,N-二甲基丙烯酰胺溶劑中進行的交換反應僅生成三硫化物產物，未觀察到烯烴的加成或聚合反應，進一步證實了反應不涉及硫醇鹽或自由基中間體。值得注意的是，這種交換反應對三硫化物具有獨特選擇性：二硫化物在室溫DMF中一般不發生交換（二芐基二硫化物是唯一例外），而四硫化物即使在80°C也不反應，僅在100°C時才發生自由基交換。

圖2 | 溶劑對三硫化物復分解反應的影響以及機制相關的觀察和控制實驗。 a，在20°C下，二甲基三硫化物和二正丙基三硫化物之間硫-硫復分解反應速率的溶劑效應。通過GC-MS監測反應。三硫化物復分解反應在極性非質子溶劑（類別1和2溶劑）中最快。在極性較小的溶劑、醇類或酸類（類別3溶劑）中觀察到反應較慢或不反應。b，硫醇鹽在DMF中于室溫下迅速將三硫化物轉化為二硫化物和四硫化物。c，使用365 nm光源在DMF中對二正丙基三硫化物進行光解，在室溫下30分鐘內迅速生成二、三和四硫化物的混合物。d，三硫化物復分解反應在N,N-二甲基丙烯酰胺中迅速發生。未觀察到烯烴的加成或聚合反應。e，二硫化物的硫-硫復分解反應通常在室溫下DMF中不發生。f，四硫化物的硫-硫復分解反應在室溫下DMF中未被觀察到，盡管其硫-硫鍵比三硫化物更弱。

研究團隊隨后考察了底物適用范圍（圖3）。各種二烷基、二烯丙基和二芐基三硫化物在DMF中均能快速交換，1小時內達到平衡，且24小時后仍未觀察到二硫化物或四硫化物。反應對空間位阻敏感：異丙基和異丁基等較大烷基反應速率略低，而含有叔丁基或金剛烷基等大體積基團的三硫化物在室溫下不發生交換，但可在100°C下促進反應。羥基官能團會抑制反應，將其保護為三甲基硅醚后則可順利進行。研究還展示了通過調控平衡制備不對稱三硫化物的實用價值，以92%的產率分離得到BnS3Me。在分子內交換反應中，線性雙三硫化物可發生關環復分解生成18元大環，該大環又能與過量二甲基三硫化物在DMF中反應，以79%產率重新開環恢復為原始單體。

圖3 | 三硫化物在DMF和NMP中自發復分解反應的底物范圍。 a，在DMF中，多種二烷基、二烯丙基和二芐基三硫化物底物在幾分鐘內觀察到快速硫-硫復分解反應。b，硫-硫復分解反應對立體效應敏感：含有大體積基團（如叔丁基或金剛烷基）的三硫化物在室溫DMF中不發生硫-硫復分解反應，但DMF在100°C下確實促進了MeS3Me和BnS3Bu之間的硫-硫復分解反應。c，DMF中的三硫化物復分解反應可被含有羥基的底物抑制。將羥基保護為三甲基硅醚后，三硫化物復分解反應可進行。d，可逆三硫化物復分解反應的平衡可通過使用過量其中一種三硫化物來改變。該策略可用于以優異的分離產率制備不對稱三硫化物。e，BnS3Me自發轉化為MeS3Me和BnS3Bn進一步證明了該硫-硫復分解過程的可逆性。f，關環和開環三硫化物復分解反應的演示。

基于實驗觀察，研究團隊提出了一個創新性的反應機制（圖4）：三硫化物首先可逆重排為極性更高的硫代亞砜中間體（含S=S鍵的非線性異構體），計算表明該中間體能量比線性三硫化物高67 kJ mol?1，因此在極性溶劑中更受青睞。該硫代亞砜中間體隨后與線性三硫化物發生雙分子交換反應。理論計算傾向于支持五元環過渡態途徑（途徑B），直接生成兩個線性三硫化物交換產物，這一機制完美解釋了為何反應僅生成三硫化物而非二硫化物或四硫化物。

圖4 | 三硫化物復分解反應的機制假設，涉及極性硫代亞砜中間體和協同的硫-硫復分解事件。 提出硫代亞砜是在極性溶劑中可形成的反應性中間體。途徑A說明了通過六元環過渡態生成一個硫代亞砜和一個線性三硫化物的提議。在途徑A中，新生成的硫代亞砜可與另一個線性三硫化物反應，從而傳播鏈反應。途徑B說明了在硫-硫復分解步驟中通過五元環過渡態生成兩個線性三硫化物的提議。與涉及自由基或離子中間體的機制不同，這兩種途徑都解釋了為何僅形成三硫化物，而不是二硫化物或四硫化物。

這一溫和且高選擇性的三硫化物交換反應在復雜天然產物修飾中展現了卓越價值（圖5）。含有烯二炔、不飽和酮和硫酯等多個敏感官能團的抗腫瘤抗生素卡奇霉素，其線性三硫化物在DMF中與過量二芐基三硫化物反應，10分鐘內即干凈轉化為芐基化的卡奇霉素衍生物和MeS3Bn副產物，且烯二炔等敏感基團完全不受影響。LC-MS和NMR分析確證了產物的結構。相比之下，當用丙硫醇處理卡奇霉素時，則得到復雜的混合物。卡奇霉素在DMF中也能發生自交換生成二聚體和二甲基三硫化物，盡管由于空間位阻反應較慢，但40°C下可加速進行。

圖5 | 通過三硫化物復分解直接修飾卡奇霉素γ?。 a，卡奇霉素γ?在DMF中用過量二芐基或二正丙基三硫化物處理。觀察到完全轉化為硫-硫復分解產物。b，經研磨去除過量二芐基三硫化物和甲基芐基三硫化物副產物后，卡奇霉素γ?芐基三硫化物衍生物的LC-MS譜圖（左）和質譜圖（右）。c，甲基芐基三硫化物副產物的形成。d，反應前后卡奇霉素的烯二炔區域（芳環和烯二炔質子）的1H NMR譜圖疊加，顯示該敏感基團在復分解反應后保持不變。

利用該反應的快速可逆特性，研究團隊構建了動態組合庫（圖6）。將四種不同的三硫化物在DMF中混合，不到1分鐘即建立起包含所有可能交換產物的平衡狀態，展示了該反應在動態組合化學中的應用潛力。與傳統的二硫化物交換相比，三硫化物體系無需調節pH值，反應速率更快，為藥物發現和超分子化學研究提供了新工具。

圖6 | 使用三硫化物復分解反應的動態組合庫。 將四種不同的三硫化物在DMF-d?中混合。通過1H NMR光譜監測，在不到1分鐘內觀察到所有可能的復分解產物的平衡混合物的形成。展示了動態組合庫中混合三硫化物（BnS3R，TolS3R，AnS3R和PhS3R）的復分解方案，其中R = 正丙基。

研究團隊還將這一反應發展為聚合和解聚合平臺（圖7）。通過雙三硫化物單體與二甲基三硫化物在DMF中的交換聚合，成功合成了聚三硫化物，其數均分子量達29.2 kDa，玻璃化轉變溫度約為80°C。熱重分析表明該聚合物在氮氣氣氛下具有良好的熱穩定性。X射線衍射分析顯示該聚合物為半結晶性，在20.8°處有明顯的衍射峰，對應4.27 ?的晶面間距。力學測試表明，該聚三硫化物具有類似高密度聚乙烯的拉伸強度，但其應力-應變曲線呈現獨特的粘-滑變形特征。更為重要的是，該聚合物可在DMF中與過量二甲基三硫化物反應，5分鐘內完全解聚，單體回收率達91%且純度優異，為開發可化學回收的塑料材料提供了新思路。

圖7 | 基于硫-硫復分解的聚合和解聚合反應，用于可化學回收的塑料。 a，聚三硫化物的合成與化學回收方案。b，通過雙三硫化物與二甲基三硫化物在DMF中的硫-硫復分解反應進行聚合。c，通過GPC分析隨時間監測聚合過程。d，聚合物的GPC示蹤圖，顯示分子量隨時間增加。e，聚合物的DSC熱分析圖。f，聚合物的TGA熱分析圖。g，聚合物的X射線衍射圖。h，聚三硫化物（上）與HDPE（下）照片對比。i，聚三硫化物與低分子量PE（Mw 4,000）和高密度聚乙烯的拉伸應力-應變曲線對比。

這項研究揭示的三硫化物自發交換反應，不僅在機制上突破了傳統硫-硫鍵交換需外部刺激的認知局限，更在實際應用中展現出從天然產物修飾到動態組合化學，再到可回收塑料開發的廣闊前景。研究者認為，這一反應有望發展為制造和回收多種功能性大分子的平臺技術，為循環塑料經濟和精準藥物修飾提供新的解決方案。