疼痛為何在晚上更明顯？中科大最新Science：揭開疼痛晝夜差異的神經機制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人類的疼痛敏感度存在每日波動，例如，神經性疼痛或類風濕性關節炎的患者常在傍晚時分疼痛癥狀加重。然而，這種晝夜節律性疼痛的神經機制，目前仍不清楚。盡管之前已有研究發現中樞神經系統（CNS）存在節律性變化，但神經元活動的晝夜節律與疼痛敏感度之間存在直接關聯的支持性證據仍然有限。

2026 年 3 月 19 日，中國科學技術大學張智教授、晉艷特任教授、錢俊超研究員作為共同通訊作者（衛鴻芮、婁倩倩、李樂嫻、唐蘭為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為： Hypothalamic clock governs circadian pain 的研究論文，

該研究 闡明了疼痛存在晝夜差異的新機制，在神經病理性疼痛小鼠模型中，疼痛閾值存在每日波動，這是由下丘腦生物鐘至下行鎮痛系統的節律性回路所驅動的。白天（小鼠的非活動期），視交叉上核血管活性腸肽能神經元（SCN VIP）活性增強，通過激活涉及室旁核（PVN）和腹外側中腦導水管周圍灰質（vlPAG）的信號通路，最終提高疼痛敏感性。夜間（小鼠活動期），SCNVIP 神經元活性降低，通過該多突觸回路使疼痛敏感性下降。

總的來說，該研究鑒定出一個調控疼痛節律性的神經回路，該回路或可作為改善慢性疼痛治療的靶點。

關于晝夜節律性疼痛的研究主要集中在對其感知和臨床表現的描述上，但對晝夜節律性疼痛模式的認識并未帶來機制上的深刻理解。盡管許多疼痛處理腦區的功能已被明確，但在病理疼痛條件下這些腦區的晝夜活動模式卻知之甚少。至關重要的是，目前尚不清楚中樞生物鐘是否以及如何協調疼痛相關腦區的活動來驅動晝夜節律性疼痛。

患有神經性疼痛的小鼠在白天（小鼠的休息期）和夜間（小鼠的活躍期）對疼痛的反應存在晝夜差異，在光亮開始后的第 5 個小時（ZT5）疼痛敏感度更高，而在光亮開始后的第 14 個小時（ZT14）疼痛敏感度更低。纖維光度測定記錄和化學遺傳學調控顯示，患有神經性疼痛的小鼠的視交叉上核血管活性腸肽能神經元（SCNVIP）的節律性活動在 ZT5 時更高，在 ZT14 時更低，該變化與疼痛敏感度的同步波動相符。

Fos-TRAP 神經元標記與體內記錄表明，腹外側導水管周圍灰質 GABA 能神經元（vlPAGGABA）在 ZT5 時的活動強度高于 ZT14。逆行追蹤揭示 vlPAGGABA 神經元接受室旁核谷氨酸能神經元（PVNGlu）的支配，后者在神經病理性疼痛小鼠中呈現鮮明的日節律特征：ZT5 時活動增強，ZT14 時活動減弱。光遺傳學操作證實 PVNGlu→vlPAGGABA 回路的節律性活動驅動了神經病理性疼痛小鼠的節律性疼痛敏感性。

在 ZT5 時，光激活室旁核內的 SCNVIP 神經元末梢，以及在 ZT14 時，激活局部 SCNVIP 神經元，可誘導相反的疼痛行為效應。三重逆行追蹤與光纖光度記錄顯示，投射至室旁核的室旁下區 GABA 能神經元（SPZGABA）活動與 SCNVIP 神經元活動呈現同步但反向的節律模式。消融 SPZGABA 神經元證實該區域是 SCN→SPZ→PVN→vlPAG 通路中維持神經病理性疼痛小鼠疼痛敏感性日節律的關鍵抑制性中繼站。

vlPAGGABA 神經元節律性通過 vlPAG→延髓頭端腹外側區（RVM）→脊髓（SC）通路驅動下行鎮痛系統的日節律。在 ZT5 時，脊髓內接受 RVM 支配的 GABA 能神經元（SCGABA）活動減弱，導致其靶向的脊髓中向腹后外側核（VPL）投射的谷氨酸能神經元（SCGlu）活動增強，從而誘發神經病理性疼痛小鼠更高的疼痛敏感性。

總的來說，該研究揭示了疼痛敏感度存在晝夜節律變化，伴隨內源性下行鎮痛系統的節律性活動，該活動由下丘腦生物鐘協調。該研究解釋了晝夜節律系統如何影響疼痛調節系統，從而產生時間相關的疼痛行為，為疼痛管理中的時間治療策略提供了機制框架。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady6455