“神藥”迷思與祛魅，外泌體如何“自證清白”？

這個(gè)315，外泌體出圈了。

在央視的315晚會(huì)上，外泌體的使用亂象被曝光。在一些醫(yī)美機(jī)構(gòu)和診所，外泌體被包裝成“萬能神藥”，濫用于醫(yī)美和多種疾病治療領(lǐng)域。據(jù)報(bào)道，這些外泌體產(chǎn)品或者套用膠原蛋白的許可證，在市場(chǎng)上違規(guī)銷售，或者被宣稱可以美容抗衰，可以治療癲癇、糖尿病、關(guān)節(jié)炎等多種疾病，通過“借臺(tái)代打”的方式違規(guī)注射，造成嚴(yán)重的安全隱患。

實(shí)際上，外泌體行業(yè)對(duì)類似違規(guī)行為的擔(dān)憂一直都有。作為新興的生物活性物質(zhì)，外泌體的臨床價(jià)值正在被驗(yàn)證和釋放，卻有企業(yè)按捺不住，超范圍宣傳和使用外泌體以牟利。此番暴雷，既是對(duì)行業(yè)違規(guī)行為的警示，更是推動(dòng)行業(yè)自我凈化、規(guī)范升級(jí)的重要契機(jī)，有助于引導(dǎo)外泌體產(chǎn)業(yè)回歸科學(xué)、合規(guī)、可持續(xù)的發(fā)展軌道。

那么，外泌體究竟是什么？為何會(huì)成為被濫用的“抗衰神藥”？它到底具有怎樣的醫(yī)療價(jià)值？本文將展開討論。

01

臨床新星外泌體

外泌體，本質(zhì)是一種生物活性物質(zhì)，屬于細(xì)胞外囊泡的一種，直徑約30-150納米。人體的幾乎所有細(xì)胞都會(huì)分泌外泌體，如血液、唾液、腦脊液等體液中都有外泌體的分布。

人類對(duì)外泌體的研究歷史不算長。1983年，外泌體首次在體外培養(yǎng)的綿羊紅細(xì)胞上清液中被發(fā)現(xiàn)。2013年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國科學(xué)家James Rothman、Randy Schekman及德國科學(xué)家Thomas C. Südho，他們的研究共同繪制了細(xì)胞內(nèi)部運(yùn)輸體系的關(guān)鍵藍(lán)圖，揭示了細(xì)胞如何精確地將物質(zhì)從一個(gè)位置運(yùn)輸?shù)搅硪粋€(gè)位置，尤其是神經(jīng)細(xì)胞如何進(jìn)行精準(zhǔn)的信號(hào)傳遞。外泌體的核心作用機(jī)制被正式闡明。這一重要理論發(fā)現(xiàn)為外泌體研究的蓬勃發(fā)展提供了關(guān)鍵的科學(xué)指引，使其從邊緣領(lǐng)域走向全球生物醫(yī)藥研究的聚光燈下。

作為難得的天然納米級(jí)微粒，外泌體并非沒有臨床價(jià)值。由于能夠在細(xì)胞間保護(hù)和傳遞功能性大分子，比如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物等，外泌體被認(rèn)為可以作為藥物遞送工具，或者疾病的治療制劑，或是診斷疾病的新型生物標(biāo)志物。當(dāng)然，從基礎(chǔ)原理到大規(guī)模的臨床應(yīng)用，需要經(jīng)過嚴(yán)格的論證和試驗(yàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球從事外泌體臨床研究的企業(yè)超過50家，而據(jù)藥渡此前數(shù)據(jù)，在這些企業(yè)中，超過2/3都在開展外泌體治療相關(guān)的研究，包括外泌體治療和外泌體遞送。不過，目前尚無外泌體藥品在全球獲批。此外，據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)查詢，在研的外泌體藥物中，鮮少涉及315晚會(huì)曝光的癲癇、關(guān)節(jié)炎、糖尿病等適應(yīng)癥。

起初，全球外泌體藥物研發(fā)最集中的方向，是外泌體遞送。不同于常見的腺相關(guān)病毒（AAV）和脂質(zhì)納米顆粒（LNP），外泌體是來自細(xì)胞的天然產(chǎn)物，具有低毒性和低免疫原性特征。此外，外泌體空間容量大，能夠攜帶的有效成分類型更豐富，可包容多種藥物分子結(jié)構(gòu)。而外泌體所具有的組織向性，可實(shí)現(xiàn)靶向遞送。理論上講，外泌體是多種藥物更理想的遞送載體。

外泌體遞送領(lǐng)域最著名的管線，莫過于Codiak BioScience的exoIL-12和exoSTING。其中，ExoIL-12是一種經(jīng)工程改造后在其表面表達(dá)促炎IL-12（白介素）的外泌體，其作用機(jī)制利用外泌體，將IL-12定向遞送到腫瘤微環(huán)境中，來激活人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。ExoSTING則通過外泌體將STING激動(dòng)劑整合到外泌體腔內(nèi)，并定向遞送至腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞，局部激活人體的免疫應(yīng)答以殺傷腫瘤細(xì)胞。在此前的臨床試驗(yàn)中，exoIL-12和exoSTING都表現(xiàn)優(yōu)異。

2020年前后，正是海外的外泌體遞送研究如火如荼之時(shí)。明星管線大步推進(jìn)的同時(shí)，一大波MNC也在這個(gè)領(lǐng)域落子。2018年，羅氏與波士頓的PureTech Health公司合作，計(jì)劃利用對(duì)方的乳源外泌體平臺(tái)技術(shù)，為羅氏的反義寡核苷酸（ASO）平臺(tái)開發(fā)口服配方的核酸類藥物。2020年3月，武田與領(lǐng)先的外泌體治療公司Evox Therapeutics達(dá)成關(guān)于罕見病的重點(diǎn)合作伙伴關(guān)系，重點(diǎn)探索使用Evox專有的外泌體技術(shù)遞送多款創(chuàng)新藥物。同年6月，禮來也和 Evox簽署一項(xiàng)價(jià)值 12 億美元的合作協(xié)議，利用Evox專有的DeliverEX?外泌體藥物遞送平臺(tái)，開發(fā)RNA干擾（RNAi）和ASO藥物有效遞送載體，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

隨后，外泌體治療的臨床探索也進(jìn)去快速成長期，標(biāo)志性事件是Capricor Therapeutics的Deramioce遞交生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。Deramiocel是一種源于健康人類心臟的基質(zhì)細(xì)胞，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）相關(guān)的心肌病。這些基質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放包含微RNA、非編碼RNA和蛋白的外泌體，改善DMD患者肌肉瘢痕或纖維化以及心臟功能。研究顯示，Deramiocel已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中降低了DMD對(duì)心臟的影響。Deramiocel正處于BLA審查中，已經(jīng)獲得FDA的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）和孤兒藥指定，有望在今年內(nèi)獲批。

目前，全球有數(shù)百條在研的外泌體治療管線，覆蓋罕見病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等多個(gè)疾病領(lǐng)域，為未來臨床應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)科學(xué)依據(jù)。其中，進(jìn)展較快管線推進(jìn)到了中后期臨床試驗(yàn)階段，且不乏國內(nèi)Biotech的身影。

全球部分在研的外泌體管線

數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開信息整理

在外泌體醫(yī)美領(lǐng)域，全球也有相對(duì)成熟的探索。韓國ExoCoBio開發(fā)的外泌體功能性護(hù)膚品和注射填充劑，在日韓、歐美市場(chǎng)都有廣泛應(yīng)用；意大利ExoLab Italia研發(fā)生產(chǎn)的植物源外泌體原料成功應(yīng)用于雅詩蘭黛的系列產(chǎn)品；西班牙Vytrus Biotech和國內(nèi)護(hù)膚品牌Hyshot達(dá)成合作等。此外，植物源外囊泡（植物外泌體）也憑借來源安全、無倫理風(fēng)險(xiǎn)、性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)明確認(rèn)可與行業(yè)重點(diǎn)推進(jìn)的方向。

需強(qiáng)調(diào)的是，這些外泌體醫(yī)美上市流通的前提，是嚴(yán)格按照監(jiān)管要求，區(qū)分消費(fèi)級(jí)和醫(yī)療級(jí)產(chǎn)品，分別注冊(cè)為化妝品和FDA 510(k)或者BLA產(chǎn)品，規(guī)范使用。

02

一級(jí)市場(chǎng)的持久熱點(diǎn)

在國內(nèi)市場(chǎng)，外泌體的創(chuàng)新研發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)投資熱度多年不減。

根據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫，僅2024年以來，就有十余家從事外泌體相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)的國內(nèi)Biotech獲得融資，頭部投資機(jī)構(gòu)紛紛押注。短短2年多時(shí)間，數(shù)十億資金涌入這個(gè)行業(yè)。

2024年以來，國內(nèi)部分外泌體企業(yè)融資

數(shù)據(jù)來源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫

在資金持續(xù)加持下，部分國內(nèi)外泌體Biotech已經(jīng)開始邁向二級(jí)市場(chǎng)。2025年6月，從事溶瘤病毒和外泌體產(chǎn)品開發(fā)的亦諾微醫(yī)藥遞交港股上市申請(qǐng)，沖擊港股外泌體第一股。此外，專注于外泌體腫瘤疫苗開發(fā)的優(yōu)銳醫(yī)藥，也在2025年9月完成大額E輪融資，或?qū)_擊資本市場(chǎng)。

與此同時(shí)，國內(nèi)Biotech在外泌體治療和遞送方面迅速成長，尤其在外泌體的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展走在了全球前列。

其中，達(dá)爾文生物的核心管線ALT001，是全球首款基于應(yīng)激誘導(dǎo)技術(shù)的間充質(zhì)干細(xì)胞衍生物藥物。通過模擬應(yīng)激環(huán)境，ALT001誘導(dǎo)干細(xì)胞分泌多種具有神經(jīng)修復(fù)功能的活性蛋白和外泌體，主要用于漸凍癥的治療。在小鼠模型中，ALT001顯著改善肌肉萎縮、運(yùn)動(dòng)功能并延長壽命，目前正處于I期臨床試驗(yàn)中。而艾瑪生物的ER2001是國內(nèi)首個(gè)獲批臨床實(shí)驗(yàn)的外泌體藥物，采用體內(nèi)自組裝外泌體遞送，用于早期顯性亨廷頓舞蹈癥的治療。目前，ER2001已經(jīng)獲得FDA和國家藥監(jiān)局的IND 批準(zhǔn)，進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)階段，并取得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。

不同于海外外泌體臨床研究主要集中在治療和遞送，國內(nèi)的外泌體診斷、外泌體規(guī)模化生產(chǎn)快速成長也值得一提。其中，爾瑞鑫悅子公司凱祥弘康生物研發(fā)的α-突觸核蛋白測(cè)定試劑盒在2024年獲批上市，成為全球首款基于外泌體檢測(cè)的帕金森病體外診斷產(chǎn)品。此外，思路迪生物開發(fā)了用于外泌體樣本的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑盒，永和陽光的外泌體樣本分析儀也獲批上市。

國內(nèi)部分獲批的外泌體醫(yī)療器械

數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開信息整理

在外泌體規(guī)模化生產(chǎn)方面，國內(nèi)涌現(xiàn)出了一批深耕外泌體的上游CRDMO企業(yè)，為外泌體技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化落地補(bǔ)齊了生態(tài)鏈。恩澤康泰建立國內(nèi)首個(gè)外泌體GMP生產(chǎn)車間，可以實(shí)現(xiàn)單批次500L的產(chǎn)能，北科生物、國典醫(yī)藥等外泌體CRDMO也布局了完整GMP級(jí)外泌體生產(chǎn)線，為行業(yè)輸送穩(wěn)定的外泌體原料。在植物外囊泡領(lǐng)域，億航生物也建成了首個(gè)單批次500L產(chǎn)能的GMP生產(chǎn)線平臺(tái)。

03

商業(yè)化環(huán)境仍在構(gòu)建中

在國內(nèi)，外泌體臨床應(yīng)用的商業(yè)化尚在早期階段，無論是宏觀層面的監(jiān)管體系，還是中觀層面的規(guī)?；に?，甚至正在進(jìn)行中的微觀層面的臨床試驗(yàn)管理，都還有大量工作未完成。

一方面，在監(jiān)管層面，國內(nèi)外泌體在醫(yī)美及臨床的監(jiān)管體系仍存在明顯的“空白”與“灰色地帶”，這給外泌體的違規(guī)使用、夸大宣傳留下了空間。盡管國家發(fā)改委《十四五生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》已將“外泌體治療產(chǎn)品”納入監(jiān)管框架，但目前國內(nèi)外泌體產(chǎn)品尚無專門針對(duì)其獨(dú)特性質(zhì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或單獨(dú)法規(guī)，主要依賴《藥品注冊(cè)管理辦法》、《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》等上位法律和相近法規(guī)來套用管理。

2025年6月，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布征求意見稿，明確將具有治療功能、依靠活性成分發(fā)揮作用的外泌體，納入藥品監(jiān)管。但在實(shí)踐中，由于缺乏具體的實(shí)施細(xì)則，仍然存在“套證生產(chǎn)”和“借臺(tái)代打”的現(xiàn)象。

從科學(xué)成熟度到監(jiān)管覆蓋，外泌體在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)處于一種“兩頭懸空”的狀態(tài)：既缺乏充分的臨床證據(jù)支撐商業(yè)應(yīng)用，又未被明確納入現(xiàn)有藥械審批體系。

另一方面，外泌體技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室走向廣泛的臨床應(yīng)用，仍然需要打通臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)工藝的多個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。在臨床試驗(yàn)階段，外泌體療法面臨的倫理審查和安全評(píng)估也極具挑戰(zhàn)性。雖然早期臨床試驗(yàn)顯示外泌體耐受性良好，但長期免疫原性和致瘤性風(fēng)險(xiǎn)尚未得到充分評(píng)估，長期安全性未知；外泌體在體內(nèi)的分布、代謝途徑及清除機(jī)制極其復(fù)雜，傳統(tǒng)的藥效藥代驗(yàn)證模型難以直接適用；部分外泌體產(chǎn)品涉及干細(xì)胞來源或基因編輯技術(shù)，面臨更嚴(yán)格的倫理審查。

在產(chǎn)量層面，外泌體行業(yè)僅有少數(shù)頭部企業(yè)的生產(chǎn)和制劑工藝可以滿足規(guī)?；a(chǎn)要求。原料的缺失，是外泌體產(chǎn)業(yè)化的最大掣肘。究其本質(zhì)，外泌體是活細(xì)胞產(chǎn)生的天然產(chǎn)物，常每毫升培養(yǎng)基僅含10^8-10^9個(gè)外泌體，產(chǎn)量極低，且高度依賴細(xì)胞來源、培養(yǎng)基成分和收獲時(shí)間。盡管外泌體CRDMO行業(yè)正方興未艾，但總體仍缺乏能夠保持生物活性且符合 GMP 的規(guī)模化純化工藝，比如超速離心、尺寸排阻色譜的工業(yè)化等，導(dǎo)致批次間差異顯著，難以滿足臨床級(jí)藥品的質(zhì)量要求。

此外，外泌體天然具備靶向遞送能力，但高效裝載siRNA、mRNA或藥物分子的技術(shù)仍不成熟。而且外泌體對(duì)溫度極為敏感，長期冷凍保存（-80°C）是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)，但這極大限制了其作為商品化藥物的流通和儲(chǔ)存。而外泌體臨床應(yīng)用本身的技術(shù)難題未解，穩(wěn)定的商業(yè)生態(tài)未能建立，則是出現(xiàn)違規(guī)行為的深層次原因。

如同歷史上所有讓人興奮的生物活性物質(zhì)一樣，外泌體從理論到實(shí)踐，還需要長期而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尿?yàn)證過程。此次“神藥”事件，無疑會(huì)推動(dòng)行業(yè)去偽存真、正本清源，讓技術(shù)回歸科學(xué)、產(chǎn)品回歸合規(guī)、市場(chǎng)回歸理性，讓外泌體從業(yè)者對(duì)生物科學(xué)的客觀規(guī)律多一份敬畏。

*封面圖片來源：123rf

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