【原創】奧美拉唑的開發及改良之路

來源：市場資訊

（來源：注冊圈）

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化合物的誕生及發展

1. 1980-1989第一代 PPI 的誕生（奧美拉唑游離堿）

奧美拉唑，最早可追溯至1979，瑞典Astra（阿斯特拉，后合并成 AstraZeneca）合成奧美拉唑游離堿，發現其是前藥，在胃壁細胞內轉化為活性磺酰胺后不可逆抑制 H?/K?-ATP 酶。

1988 奧美拉唑（PRILOSEC?10mg/20mg/40mg）在瑞典率先上市，劑型為“腸溶微丸膠囊”；1989年在FDA獲批上市。但是奧美拉唑是手性分子，早期以外消旋體上市；光照/濕熱條件下易降解；游離堿吸濕性強，不利于長期儲存。

2. 1989-2000手性拆分與“單一異構體”策略及其上市

1989 Astra想拆出活性更高/副作用更低的單一對映體。1992發現 S-異構體（esomeprazole）在人肝微粒體內代謝更慢（CYP2C19 介導的羥化速率低于 R-型），AUC 比 R-型高 4 倍，理論上可“低劑量等效”。1996決定開發“鎂鹽三水合物”固體形態——解決游離堿吸濕、化學穩定性差的問題，同時避免鈉鹽的高結晶水與靜電問題。

2000年瑞典MPA率先批準（艾司奧美拉唑鎂腸溶微丸膠囊，Nexium? 20 mg/40 mg）；同年歐盟互認程序幾乎全歐上市；2001年獲FDA 批準上市。

3. 2001-2010 生命周期延長：固定劑量復方

2004年，FDA批準SALIX公司的奧美拉唑+碳酸氫鈉混懸劑型上市，商品名為ZEGERID，規格為20mg&1680mg和40mg&1680mg，目前是撤市狀態。

2006年，FDA批準SALIX公司的奧美拉唑+碳酸氫鈉膠囊上市，商品名為ZEGERID，規格為20mg&1100mg和40mg&1100mg，目前是撤市狀態。

4. 2011-至今 專利懸崖與“全球仿制-再改良”

2014-05 美國化合物專利到期，Teva、Mylan、Sandoz 等 20 余家推出首仿；

2017-2020 中國進入“扎堆申報”期。

關鍵原研專利節點

- 核心化合物專利：US5877192（1997-03-07 申請，2014-05-27 到期）

- 腸溶微丸專利：US6191148（1997-12-19 申請，2019-12-19 到期）

- 速釋復方專利：US8252339（2003-02-14 申請，2029-02-14 到期）

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國內的二次進階之路

關于這個產品，中國企業在 2020 后利用 2.3 類和2.2類改良型新藥的注冊路徑，用百余例健康人PK即可快速切入，形成今天“艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉”的集中申報、獲批潮。

經過第一部分品種及時間線的梳理可發現，國內的所謂改良，其實都是參照2004-2006年SALIX公司在FDA獲批的兩個品種，只不過SALIX公司研發的是奧美拉唑+碳酸氫鈉復方制劑，而國內的企業討了個巧，將其中的API奧美拉唑改成艾司奧美拉唑，堿鹽、劑型、規格都沒有變化。下面具體分析相關品種。

▲表1-艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊國內研發信息

廠家

商標

NDA申報時間

NDA獲批時間

規格

長春海悅藥業

海悅護偎

2020.9.2

2022.10.12

20mg/1100mg

廈門恩成制藥

恩奧欣

2021.11.12

2022.10.1

不批準2022.10

2024.5.13

20mg/1100mg

關于艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊，有長春海悅和廈門恩成兩家上市，商標名分別為“海悅護偎”和“恩奧欣”。相比于單方艾司奧美拉唑鎂腸溶片，本品的達峰時間更早，服藥后首次胃內pH≥6的時間也更快，證實了本品經口服后可快速發揮藥效，因此以2.3類改良型新藥獲批，規格20mg&1100mg，適應癥為GERD的長期治療和癥狀控制，與使用NSAID治療相關的胃潰瘍治療。

關于臨床研究，廈門恩成則開展了三項正式臨床研究（探索性研究開展了三次）：

1、一項健康人體中的藥代動力學/藥效學研究。

以20mg艾司奧美拉唑鎂腸溶片（耐信）為對照藥，研究了單次、多次給藥，自制制劑與對照制劑的PK和PD關系。

發現單次和多次給藥，艾司奧美拉唑的AUC等效，但是多次給藥自制制劑的Css_max較對照制劑高42%。兩者藥效學結果相似。

2、 健康人體中的藥代動力學研究。

以40mg艾司奧美拉唑鎂腸溶片（耐信）為對照藥，研究了單次、多次給藥，自制制劑與對照制劑的PK關系。

發現單次給藥，艾司奧美拉唑的Cmax自制制劑不高于對照制劑（99.57%），AUC均低于對照制劑。多次給藥，艾司奧美拉唑的Css_max、AUCss均低于對照制劑。

3、健康人體中食物影響的藥代動力學研究

研究自制制劑在空腹和高脂餐條件下的關系。

發現本品餐后給藥的Cmax與AUC0-t和AUC0-∞低于空腹給藥。因此本品說明書也擬定用法為“至少在餐前1 小時服用”。

而長春海悅只開展了一項臨床藥理學研究（40例受試者），采用隨機、開放、兩周期、雙交叉、多次給藥設計，比較受試制劑（艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊,規格20mg/1100mg）和參比制劑（艾司奧美拉唑鎂腸溶片，20mg和40mg規格）藥代動力學及藥效動力學的生物等效性、食物對受試制劑PK參數的影響、受試制劑和參比制劑不同劑量給藥的藥代動力學對比，以及安全性和耐受性。整體的研究結論與廈門恩成類似。

總結不難發現，長春海悅和廈門恩成，在臨床研究方面，首先是尋求I期PK試驗中，AUC和PD結果等效，其次通過證明Cmax即使偏高，也不高于對照藥大規格（40mg），來說明安全性沒有問題，基于以上兩點，CDE接受以PK/PD比較試驗結果支持本品橋接艾司奧美拉唑鎂腸溶片已批準適應癥的有效性結果。

通過分析以上申報和獲批時間，還發現一個比較有意思的點。廈門恩成在第一次報產失利后，于2022.10.1重新報產，這個事件剛好搶在了長春海悅獲批之前（2022.10.12），因此保全了它2.3類改良型新藥的身份。

▲表2-艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉干混懸劑國內研發信息

廠家

臨床完成時間

NDA申報時間

規格

海南廣升譽制藥

2025/2/5（單次/多次/PK/PD研究/食物效應/40vs40mg）

對照藥：耐信，艾司奧美拉唑鎂腸溶片

40&1680mg

海南靈康制藥

2025.1.26（單次/多次/PK/PD研究/食物效應/20&1680vs20&1100mg）

對照藥：海悅護偎

2026.1.7

20&1680mg

關于艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉干混懸劑，這個產品最開始是南京海納醫藥研發了兩個規格（20mg/1680mg和40mg/1680mg），后面分別賣給了海南靈康制藥和海南廣升譽制藥。目前兩家均是以2.2類改良型新藥在推進。其中海南靈康制藥率先于2026.1.7報產，海南廣升譽制藥完成了臨床試驗，還未見報產。

關于臨床研究方面，海南靈康登記了兩個臨床，均是研究單次、多次給藥條件下，自制制劑與對照制劑的PK和PD比較，對照藥是長春海悅的“海悅護偎”。

海南廣升譽制藥登記了一個臨床試驗，研究單次、多次給藥條件下，自制制劑與參比對照制劑的PK和PD比較，對照藥是阿斯利康的“耐信”（20mg&40mg）。

通過以上兩家的臨床登記，可以看出兩家的臨床研究策略不同。海南靈康采用長春海悅的“海悅護偎”作為對照藥，應該是想通過PK和PD等效來橋接“海悅護偎”的安全有效性數據，從而獲批上市。而海南廣升譽采用的是阿斯利康的“耐信”（20mg&40mg）作為對照藥，應該是前文提到的長春海悅和廈門恩成兩家公司的臨床研發策略一致：“首先是尋求I期PK試驗中，AUC和PD結果等效，其次通過證明Cmax即使偏高，也不高于對照藥大規格（40mg），來說明安全性沒有問題，基于以上兩點，來橋接艾司奧美拉唑鎂腸溶片已批準適應癥的有效性結果。”兩者臨床思路不同，但目的都是想通過I期試驗來橋接對照藥，從而獲得產品上市。

至此，奧美拉唑從化合物誕生、手性拆分、鹽型優化、到生命周期復方的完整開發脈絡已清晰：AstraZeneca 用 20 年時間把“奧美拉唑的左手”做成了峰值年銷 50 億美元的 Nexium?，再通過“速釋復方”把專利從 2014 年硬生延伸到 2029 年。

國內企業的"二次進階"則呈現出鮮明的路徑依賴特征——無論是艾司奧美拉唑鎂碳酸氫鈉膠囊還是干混懸劑，其改良邏輯均錨定于SALIX公司在美國獲批的復方制劑產品。這種"API替換+劑型遷移"的開發模式，雖能在2.2類/2.3類新藥路徑下以百余例PK試驗快速切入市場，但也暴露出原始創新能力不足的結構性短板，其本質上仍屬于原研藥物知識溢出效應的邊際挖掘。

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編輯 | 注冊圈 作者 | 藥海探探