糖分越充足，癌細胞越“狂”，是什么原因？新研究：糖代謝能“滋養”結直腸癌

結直腸癌是全球最常見的致命癌癥之一，其中癌癥轉移是導致患者死亡的核心原因。近些年來，早發性結直腸癌的發病率呈現持續上升趨勢。盡管手術和治療方法不斷進步，結直腸癌患者的預后仍然存在較大改善空間。

過往一些研究提示，糖能直接增強結直腸癌的侵襲性，推動癌細胞轉移。例如Nature Metabolism的一篇提示，腫瘤可以借助山梨醇脫氫酶提升果糖水平，從而為腫瘤擴散和轉移提供能量支持。

最近，一項發表于Science Signaling的研究表明，STAT3蛋白的持續活化是驅動腫瘤生長和轉移的關鍵因素之一。而葡萄糖代謝通過對相關調控蛋白的糖基化修飾，例如通過向鄰近癌細胞分泌修飾蛋白，維持腫瘤整體的STAT3高水平激活狀態。這種異常激活與腫瘤的惡性進展、化療耐藥和不良預后密切相關。

論文指出，STAT3是一種轉錄因子，通常在白細胞介素-6（IL-6）等細胞因子的刺激下被迅速激活，進而調控細胞增殖、存活相關基因的表達。激活的STAT3也會受到調控，被負調控因子所抑制，確保信號適時關閉。

研究者發現，STAT3的異常激活高度依賴環境中的葡萄糖水平。當從培養環境中移除葡萄糖時，結直腸癌細胞中的STAT3活性顯著下降。即使提供了IL-6的刺激條件，STAT3也無法被有效激活；只要恢復葡萄糖供應，STAT3又能迅速被激活。這一現象提示，葡萄糖不僅僅是細胞的能量來源，更是維持STAT3信號的關鍵調控因子。

當葡萄糖進入代謝后，其代謝產物會進入己糖胺生物合成途徑，該途徑中的中間產物GlcNAc能進一步影響蛋白的N-糖基化修飾。這種修飾對蛋白質的折疊、穩定性和分泌功能至關重要。研究發現，當用N-糖基化抑制劑處理細胞時，STAT3的活性顯著下降；而即使在沒有葡萄糖的情況下，只需要補充GlcNAc也能重新激活STAT3。

圖片來源：123RF

那么，糖基化修飾的蛋白質是如何激活STAT3的呢？

研究者發現，STAT3活性高的癌細胞會分泌一種或多種蛋白，它們不對自身起效，反而用于激活鄰近細胞中的STAT3，這也被稱作旁分泌效應。而只有在葡萄糖充足的條件下，這些分泌蛋白才能被有效合成并發揮作用。

通過蛋白質組學分析，研究團隊篩選出20多個可能與STAT3激活相關的分泌蛋白，其中CD109引起了他們的關注。CD109是一種糖基化修飾的膜蛋白，在多種癌癥中高表達，并與STAT3信號通路密切相關。實驗證實，CD109能夠直接激活STAT3，其表達本身也受葡萄糖調控。

圖片來源：123RF

在小鼠模型中，研究者將結直腸癌細胞移植到了體內，這些癌細胞同樣表現出高水平的STAT3激活。而當用抑制劑破壞了葡萄糖的關鍵代謝過程——糖酵解后，腫瘤中的STAT3活性顯著下降，腫瘤生長也受到抑制。此外，如果腫瘤細胞在移植之前就敲除了STAT3基因，腫瘤在體內的生長同樣會顯著受限。這些結果進一步證實，STAT3在結直腸癌進展中具有關鍵作用。

除了小鼠，新研究也為人類癌癥發生提供了一些啟示。作者分析了一些腫瘤患者的臨床數據，他們發現高表達葡萄糖轉運蛋白GLUT1的患者，若同時伴有STAT3基因的高表達，其總體生存率顯著降低。這提示，糖代謝與STAT3信號的聯合激活可能是結直腸癌預后不良的標志。而限制腫瘤的糖代謝，或者直接抑制STAT3或許有望幫助切斷細胞的生長信號，實現更精準、有效的腫瘤治療。

參考資料：

[1] Kathryn Buscher et al, Glucose metabolism sustains aberrant STAT3 signaling in colorectal cancer through glycosylated local signaling factors, Science Signaling (2026). DOI: 10.1126/scisignal.adz6443

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