復旦大學最新Cell：魯伯塤團隊開發靶向蛋白降解新技術ERADEC，“劫持”內質網降解，高效靶向降解跨膜蛋白

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

靶向蛋白降解（TPD）技術，例如蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC），能劫持細胞內的降解機制來選擇性降解目標蛋白，并為藥物研發提供了有前景的新途徑。然而，這些方法在降解大多數跨膜蛋白時面臨挑戰，跨膜蛋白大多無法被這些 TPD 策略所利用的降解機制觸及。

由于跨膜蛋白的重要性，科學家們已經建立了幾種針對它們的靶向蛋白降解（TPD）策略，例如溶酶體靶向嵌合體（LYTAC）、共價工程納米抗體嵌合體（GlueTAC）和轉鐵蛋白受體靶向嵌合體（TransTAC）等，這為研究開辟了前所未有的機遇。然而，所有這些技術都依賴于內體-溶酶體（Endosome-Lysosome）途徑，因此會受到傾向于將跨膜靶點回收的循環內體（Recycling Endosome）的影響，從而降低其降解效率。此外，這些靶蛋白還不斷封裝有新合成蛋白質的細胞內囊泡進行補充。最后，大多數這些 TPD 策略都利用了像抗體這樣的生物大分子，而小分子化合物可能具有若干優勢，例如更容易遞送、成本更低、應用途徑多樣、保質期長且通常無免疫原性。因此，建立能夠有效降解跨膜蛋白的小分子 TPD 技術備受期待。

2026 年 3 月 19 日，復旦大學魯伯塤團隊聯合海軍軍醫大學盛春泉團隊（宋海坤、王蔚、梅婷芳、鄭惠文為論文共同第一作者）在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins 的研究論文。

該研究開發了一種“劫持”內質網相關降解（ER-associated degradation，ERAD）的新型靶向蛋白降解（TPD）技術——ERADEC（ERAD-engaging Chimera），利用同時結合目標蛋白與內質網 E3 泛素化連接酶（ER-E3）的雙功能小分子，促進目標蛋白的泛素化和降解。

靶向蛋白降解（TPD）技術，為藥物研發提供了巨大機遇，但降解跨膜蛋白靶點，仍具挑戰性。

由于跨膜蛋白通常在內質網（ER）膜上折疊，研究團隊推測，利用內質網相關降解（ER-associated degradation，ERAD）機制或許能夠實現對跨膜蛋白的有效降解。該機制負責識別那些由于折疊異?；蛸|量不合格的送往內質網的蛋白，并將其進一步送往蛋白酶體進行清除。

在這項最新研究中，研究團隊建立了一種劫持內質網相關降解（ERAD）的靶向蛋白降解（TPD）技術，并將其命名為ERADEC（ERAD-engaging Chimera）。

研究團隊此前在研究亨廷頓病致病蛋白mHTT的降解小分子時發現，小分子化合物地奈德（desonide）能夠與內質網 E3 泛素連接酶SYVN1結合，促進其泛素化及進一步的降解。因此，研究團隊提出，使用地奈德作為結合 SYVN1 的接頭化合物，通過化學連接子連接能夠結合目標蛋白的配體，從而構建出ERADEC，以誘導目標蛋白的泛素化和降解。

研究團隊對PD-L1蛋白進行了驗證，通過將地奈德與已知的 PD-L1 配體相連接，研究團隊設計了靶向 PD-L1 的 ERADEC，并觀察到其以 SYVN1 和 ERAD 依賴的方式高效降解了 PD-L1。

從功能上來說，在人免疫細胞重構的小鼠腫瘤模型中，這些 ERADEC 表現出比臨床廣泛使用的 PD-L1 抗體更強的腫瘤抑制效果和降低 PD-L1 的效果。

此外，ERADEC 的概念也可擴展到其他膜蛋白，研究團隊成功實現了對其他跨膜蛋白的 ERAD 依賴性降解，因此，ERADEC 有望發展成為一種通用的跨膜蛋白降解平臺技術，能夠選擇性、高效降解跨膜蛋白。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00105-4