觸發(fā)鐵死亡！山西醫(yī)科大學(xué)/西北工業(yè)大學(xué)合作發(fā)文：可有效抑制膠質(zhì)瘤進展的新型納米平臺

3月23日，山西醫(yī)科大學(xué)/西北工業(yè)大學(xué)研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Biomimetic Nanoplatform for Targeted Glioblastoma Therapy via Concurrently Triggering GPX4/DHODH Mediated Ferroptosis”，本研究中，研究人員提出并制備了一種多功能納米平臺。膠質(zhì)母細胞瘤細胞膜涂層賦予其穿透血腦屏障（BBB）和腫瘤靶向的特性。H-MnO? 消耗腫瘤微環(huán)境（TME）中過量表達的谷胱甘肽（GSH），并生成的 Mn2? 將 H?O? 轉(zhuǎn)化為更具毒性的·OH，從而產(chǎn)生化學(xué)動力學(xué)治療（CDT）效果。血紅素下調(diào)（GPX4），來氟米特抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），兩者協(xié)同觸發(fā)鐵死亡。體外和體內(nèi)結(jié)果均表明，MHL@M 具有出色的腫瘤靶向、TME 響應(yīng)和鐵死亡激活能力。本研究為基于鐵死亡的膠質(zhì)母細胞瘤治療策略的發(fā)展奠定了堅實基礎(chǔ)。

多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

01

多形性膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是顱內(nèi)最具侵襲性的腫瘤之一，其特點是預(yù)后不良和高復(fù)發(fā)率。目前，GBM 的標準治療方案是手術(shù)切除，隨后進行輔助放療和同步化療。然而，由于腫瘤細胞廣泛浸潤?quán)徑恼ＤX實質(zhì)，完全切除手術(shù)難以實現(xiàn)。在過去的幾十年里，替莫唑胺（TMZ）一直是 GBM 的一線治療藥物。然而，其療效在部分 GBM 患者中顯著降低，這歸因于先天性耐藥。索拉非尼和舒尼替尼等藥物在臨床前研究中顯示出良好的活性，但由于其難以穿過血腦屏障（BBB），未能為 GBM 患者提供顯著的臨床益處。放療也受到其狹窄治療窗口的限制；低劑量放療無法產(chǎn)生有效的治療效果，而高劑量放療可能會導(dǎo)致正常組織和器官的毒性。因此，迫切需要更精準、更有效的 GBM 治療策略。

MHL@M的抗腫瘤分子機制

02

由于 MHL@M 在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤性能，研究人員進一步通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析探究其潛在的分子機制。主成分分析（PCA）證實了 MHL@M 和 PBS 處理的 U87-MG 細胞的 RNA 測序數(shù)據(jù)的可靠性。火山圖顯示，與 PBS 處理的細胞相比，MHL@M 處理的 U87-MG 細胞中有 8409 個差異表達基因（DEGs）。網(wǎng)絡(luò)圖表明，顯著改變的基因主要富集于細胞鐵死亡過程。聚類熱圖分析進一步證明，諸如鐵死亡和線粒體功能等生物過程因 MHL@M 的施用而發(fā)生顯著改變。其中，GPX4、DHODH和 BCL2基因顯著下調(diào)，表明 MHL@M 具有出色的促鐵死亡作用。為了進一步驗證轉(zhuǎn)錄組分析中觀察到的（GPX4）和（DHODH）的下調(diào)情況，進行了免疫熒光（IF）和蛋白質(zhì)印跡分析。研究顯示，在用 MHL@M 處理后，GPX4、DHODH 和 BCL2 的表達顯著受到抑制。這些結(jié)果表明，MHL@M 能夠通過同時抑制 GPX4 和 DHODH 誘導(dǎo)鐵死亡并損害線粒體功能，從而達到出色的抗腫瘤效果。

MHL@M 的抗腫瘤分子機制

結(jié)論

03

總的來說，本研究為利用仿生納米平臺開發(fā)臨床干預(yù)策略做出了貢獻。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521236

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