傷口早好了，為啥還疼？鄭州大學張偉/李治松團隊揭示慢性術后疼痛的新中樞機制

很多人以為疼痛只是“傷口在痛”，但其實慢性術后疼痛（比如手術幾個月后還持續疼痛）更多是大腦“記住了痛”。

基于此，鄭州大學第一附屬醫院麻醉科張偉教授&鄭州大學第二附屬醫院麻醉與圍術期醫學部李治松教授研究團隊在《iScience》雜志發表了“The neurons in NAc core receiving ACC excitatory afferents contribute to chronic postoperative pain”揭示了接收前扣帶皮層（ACC）興奮性傳入的伏隔核（NAc）核心神經元參與慢性術后疼痛。

在此，作者發現伏隔核核心（AcbC）接收來自前扣帶皮層（ACC）中CaMKII陽性神經元的興奮性投射并在CPOP的發生發展中發揮重要作用。作者證實，在皮膚/肌肉切開與牽拉后，AcbC神經元對傷害性及非傷害性刺激的反應均顯著增強。此外，光纖記錄和電生理記錄進一步表明，術后ACCCaMKII–AcbC通路的活動也明顯升高。抑制AcbC神經元或ACCCaMKII–AcbC通路可緩解CPOP小鼠的痛覺超敏，而激活該通路則可在正常小鼠中誘發疼痛表型。這些結果揭示了AcbC神經元及ACCCaMKII–AcbC通路在CPOP發病機制中的關鍵作用，為術后疼痛的治療提供了潛在的干預靶點。

圖一 在SMIR小鼠中，AcbC的神經元被顯著激活

為了探究慢性術后疼痛（CPOP）的病理機制，作者建立了SMIR嚙齒類動物模型。通過Von Frey實驗測量50%縮足閾值以量化機械性異常性疼痛，通過Hargreaves實驗測量縮足潛伏期以量化熱痛覺過敏。

定量分析顯示，SMIR小鼠術后第1天至第14天，手術側后爪的50%縮足閾值（上海欣軟）顯著降低，而非手術側后爪則未受影響。然而，在SMIR組和假手術組中，手術側與非手術側后爪的縮足潛伏期均無統計學顯著差異。這些結果表明，SMIR誘導的慢性術后疼痛特異性表現為機械性異常性疼痛，而不影響熱敏感性。

此外，為評估SMIR手術后是否存在運動功能障礙，對SMIR組和假手術組進行了曠場實驗（）。術后第14天的運動活性定量評估顯示，兩組小鼠的總移動距離相當，表明該手術操作未對整體運動能力產生顯著影響。研究發現，SMIR小鼠的伏隔核核心在非手術側（即未受傷的一側大腦）中，C-FOS陽性神經元數量明顯增多且密度顯著高于手術側，表明神經損傷后大腦激活呈現“偏側化”特征。

進一步分析顯示：這些被激活的神經元中，約53%屬于D1受體型中型多棘神經元（D1R-MSNs），約38%屬于D2受體型（D2R-MSNs），說明兩類主要神經元均參與其中。

為驗證功能變化，作者在自由活動小鼠的非手術側NAc核心植入電極進行記錄，發現SMIR小鼠的神經元放電頻率顯著高于假手術組。

綜合來看，SMIR模型通過激活伏隔核核心（尤其是非手術側）的神經元，增強其電活動和即刻早期基因表達，揭示了該腦區在慢性術后疼痛中的關鍵作用。

圖二 SMIR小鼠的伏隔核核心神經元對非傷害性刺激和傷害性刺激均表現出增強的反應

為動態監測神經元活動，作者在小鼠伏隔核核心注射鈣指示劑GCaMP6s并植入光纖，通過光纖記錄自由活動狀態下對機械刺激的反應。

使用0.6克（非傷害性）和2克（傷害性）Von Frey纖維絲刺激后發現：假手術組對0.6克刺激僅有微弱反應，而SMIR小鼠（慢性術后疼痛模型）則表現出顯著增強的鈣信號；在2克刺激下，兩組均有反應，但SMIR組明顯更強；

定量分析（曲線下面積）證實，SMIR組在兩種刺激下的神經元活動均顯著升高。

此外，GCaMP陽性神經元與C-FOS（神經激活標志物）存在共標，進一步驗證了其高活性狀態。

綜上，SMIR導致伏隔核核心神經元處于“超敏”狀態，不僅對痛覺刺激反應更強，甚至對原本無害的輕觸也產生過度反應，這可能是慢性術后疼痛的重要機制之一。

圖三 NAc核心神經元參與疼痛的雙向調控

為探究NAc核心神經元在SMIR誘導的慢性術后疼痛中的作用，作者采用化學遺傳學進行雙向調控。

在SMIR小鼠對側NAc核心注射抑制型受體，激活后顯著減少C-FOS表達，有效抑制神經元活性并特異性緩解手術側后爪的機械性異常性疼痛（50%縮足閾值升高），而對側痛覺和運動功能不受影響。

反之，在正常小鼠單側NAc核心注射激活型受體hM3D(Gq)，激活后可誘發對側后爪痛覺超敏（縮足閾值降低、潛伏期縮短），同樣不損害運動能力。

這些結果表明，NAc核心神經元具有雙向調控疼痛的能力：其激活足以引發痛覺過敏，而抑制則能有效緩解慢性術后疼痛，凸顯該腦區在疼痛調控中的關鍵作用。

圖四 ACCCaMKII–AcbC通路參與疼痛的雙向調控

為探究前扣帶皮層CaMKII神經元到ACCCaMKII→AcbC這一興奮性通路在慢性術后疼痛中的作用，作者采用光遺傳學進行雙向調控。

首先，在SMIR小鼠中抑制該通路：通過跨突觸病毒在ACC表達抑制型光敏蛋白eNpHR3.0并在AcbC植入光纖。594 nm光照后，ACC投射神經元活性下降（C-FOS減少），顯著提高手術側后爪的機械痛閾（即疼痛緩解），而對側痛覺和運動功能不受影響。

接著，在正常小鼠中激活該通路：光刺激后，對側后爪出現明顯痛覺超敏：縮足閾值降低、反應更快，但運動能力正常。

這些結果表明：ACCCaMKII→AcbC通路能雙向調控疼痛，激活它可誘發痛覺過敏，抑制它則能緩解慢性術后疼痛，說明該通路在傷害性信息處理中扮演關鍵角色。

圖五 全文摘要圖

總結

本研究揭示了AcbC神經元及其上游ACCCaMKII-AcbC通路在CPOP中的關鍵作用：抑制該通路可有效緩解疼痛，激活則誘發痛覺超敏且均不影響運動功能。這些發現不僅闡明了CPOP的環路機制，也為未來基于精準神經調控（如深部腦刺激、經顱磁刺激等）的術后疼痛干預提供了新的靶點和理論依據。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2025.113921

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