NCB：斯坦福大學亓磊團隊實現“分子精準遞送”重大突破！馴服胞啃機制，打造活體細胞遞送平臺

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在免疫系統的微觀戰場上，細胞間的信息交換從未停止。

當免疫細胞與另一個細胞緊密接觸時，它會像“啃食”一樣，從對方細胞膜上撕下一小片碎片，并將其變成自己細胞膜的一部分——這個生物學現象被稱為胞啃作用。

二十多年來，科學家們在多種細胞類型中觀察到這一現象：；；甚至T細胞之間還會通過“啃食“，共享表面的CAR分子。

這一奇怪而有趣的現象，激發了亓磊教授團隊的大膽猜想：如果這些被轉移的分子還能正常工作，我們能否利用這一通路實現可編程的細胞間大分子藥物遞送？

今天，斯坦福大學亓磊教授團隊，在《自然·細胞生物學》上發表的研究發現：雖然胞啃作用能夠轉移分子，但是絕大多數剛進入受體細胞，就被送進了“垃圾處理廠”——溶酶體，并迅速降解。

為了實現細胞間大分子藥物遞送，他們通過巧妙的工程化改造，成功破解了這一困局，建立了一個名為TRANSFER的可編程大分子遞送平臺。

故事源自一個簡單的追問。

當亓磊教授團隊的陳心怡（本研究第一作者）將帶有紅色熒光標記的CAR分子表達在供體細胞上，并與表達CD19的靶細胞共培養時，他們觀察到了快速的分子轉移現象：短短6分鐘內，靶細胞內就出現了來自供體細胞的mCherry信號。

快速的轉移、依賴肌動蛋白、需要細胞直接接觸……這些特征與經典的胞啃作用如出一轍。然而，當他們進一步檢測這些轉移分子的功能時，意外發生了。

團隊構建了一個split GFP報告系統：供體細胞的CAR分子攜帶split GFP的前片段，受體細胞表達后半段；如果轉移的分子能夠進入受體細胞細胞質，兩者將結合產生綠色熒光。然而，在共培養過程中，綠色熒光始終沒有出現。

顯微圖像揭示了殘酷的真相：那些被轉移的分子，大部分與溶酶體標記物共定位——它們被受體細胞識別為“外來垃圾”，迅速送入了“降解流水線”。

如何才能讓這些被轉移的分子逃脫溶酶體的降解呢？

研究團隊把目光投向了自然界最擅長膜融合的專家——病毒。

水皰性口炎病毒糖蛋白 (VSVg)，一種常用的促膜融合蛋白，能在酸性條件下激活，將病毒膜與內吞體膜融合，幫助病毒基因組逃逸到胞漿。這種蛋白的作用非常類似于分子“特洛伊木馬”。

亓磊教授團隊假設：如果在供體細胞上共表達VSVg，當攜帶VSVg的膜碎片通過胞啃進入受體細胞后，在內吞體的酸性環境中，VSVg會被激活，將包裹著“貨物”的膜片與內吞體膜融合，從而實現內吞體逃逸。

實驗驗證令人振奮。

當供體細胞同時表達VSVg時，GFP信號在受體細胞中成功重建，首先從內吞體膜上點亮，并逐漸擴散到細胞膜。

更精妙的是，第一作者陳心怡將pH敏感的intein結構域插入到CAR和分子貨物之間，使之能在內吞體中自我切割，實現了對非膜結合蛋白（如Cas9）的核內遞送。

基于這些發現，亓磊教授團隊構建了TRANSFER系統。

其核心設計包含三個要素：（1）靶細胞特異性受體：實現高選擇性的遞送，并去除不必要的胞內信號結構域；（2）“特洛伊木馬”：利用VSVg突變體，保留膜融合活性，同時避免非特異性結合；（3）“分子釋放開關”：通過pH敏感intein結構域實現對非膜蛋白的釋放。

TRANSFER展現了令人驚嘆的普適性，在多種細胞類型和配體-受體組合中均實現了高效的功能性遞送。

更重要的是，研究團隊證實其能夠遞送多種分子貨物：“自殺基因”的遞送實現靶細胞的特異性清除，鋅指核酸酶對的遞送協同編輯基因組，腺苷堿基編輯器（ABE）——一個超越腺相關病毒載體（AAV）包裝極限的大分子——成功在靶細胞中實現了精準基因編輯。

TRANSFER還展示了其智能調控的能力。通過結合SynNotch系統，供體細胞能夠實現“多輸入”邏輯控制：只有當同時檢測到兩種抗原信號時，才會將分子遞送給靶細胞。這種“與門”（AND）邏輯，展現出現有遞送載體（如AAV、脂質納米顆粒）所無法實現的強大功能。

這項工作不僅揭示了胞啃現象的生物學機制，還將其轉化成了一個可編程的活體細胞遞送平臺。

從宏觀的視角看，這項研究為細胞工程領域打開了一扇新窗口。當我們將細胞視為“活的遞送裝置”，它們將不僅能持續生產、攜帶和傳遞藥物分子，還能感知環境、做出決策、主動遷移——這些都是非活體遞送載體無法企及的。

正如論文結尾所展望的：“TRANSFER為基于細胞的、可編程的大分子遞送建立了基礎，在靶向治療和生物技術領域具有廣闊前景?！?/p>

從發現自然的奧秘，到改寫自然的規則，這或許正是合成生物學最迷人的地方。

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參考文獻：

Chen, X., Situ, Y., Yang, Y. et al. Programmable macromolecule delivery via engineered trogocytosis. Nat Cell Biol (2026). https://doi.org/10.1038/s41556-026-01920-0

責任編輯丨BioTalker