Nature | 為何痛起來(lái)停不了？斯坦福大學(xué)陳曉科團(tuán)隊(duì)揭示“脊髓-腦-脊髓”環(huán)路驅(qū)動(dòng)慢性疼痛的機(jī)制

很多人都被長(zhǎng)期疼痛困擾：扭傷后遲遲不好的酸痛、牙疼反復(fù)、腰頸疼、術(shù)后隱痛、神經(jīng)痛…… 明明傷口早已愈合，疼痛卻像 “停不下來(lái)的警報(bào)”，揮之不去，嚴(yán)重影響睡眠、情緒和日常生活。

科學(xué)家早已發(fā)現(xiàn)，大腦和脊髓里有專(zhuān)門(mén)傳遞、調(diào)控疼痛的神經(jīng)通路。外周受傷或發(fā)炎時(shí)，疼痛信號(hào)會(huì)傳到中樞，但為什么疼痛會(huì)從 “一過(guò)性” 變成長(zhǎng)期、頑固的慢性痛，關(guān)鍵環(huán)路一直沒(méi)完全搞清楚。搞明白這條 “把急性痛變成慢性痛” 的神經(jīng)回路，就能找到更精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)，讓長(zhǎng)期受疼痛折磨的人重新恢復(fù)正常生活。

基于此，2026年4月2日，斯坦福大學(xué)生物學(xué)系陳曉科（Xiaoke Chen）團(tuán)隊(duì)在《Nature》雜志發(fā)表了“Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain”，解析了一條介導(dǎo)慢性疼痛的脊髓–腦–脊髓神經(jīng)環(huán)路。

外周組織炎癥或神經(jīng)損傷會(huì)引發(fā)慢性疼痛。作者發(fā)現(xiàn)一條脊髓–腦–脊髓神經(jīng)環(huán)路可特異性介導(dǎo)慢性機(jī)械痛。在疼痛小鼠中，抑制該環(huán)路能逆轉(zhuǎn)機(jī)械痛敏；在健康小鼠中，反復(fù)激活該環(huán)路即可誘發(fā)慢性痛。該環(huán)路連接了疼痛的上行與下行通路，為慢性疼痛治療提供了新靶點(diǎn)。

圖一 OPRM1+ RVMSC神經(jīng)元的功能鑒定

作者對(duì)OPRM1+ RVMSC神經(jīng)元進(jìn)行了功能鑒定：這類(lèi) GABA 能神經(jīng)元約占小鼠RVMSC神經(jīng)元總數(shù)的 65%，主要分布在中縫大核，表達(dá)功能性μ阿片受體且大多不表達(dá)前腦啡肽，是 RVM 向脊髓投射的特異性抑制性神經(jīng)元。

在健康小鼠中，急性調(diào)控這類(lèi)神經(jīng)元并不影響基礎(chǔ)急性痛感受與運(yùn)動(dòng)功能；而在慢性疼痛中，損傷前消融該神經(jīng)元可完全阻斷 SNI、CFA 模型的機(jī)械性痛覺(jué)超敏，損傷后沉默則能逆轉(zhuǎn)機(jī)械痛敏與冷痛敏，緩解自發(fā)性疼痛及痛相關(guān)負(fù)性情緒，即便在嗎啡耐受階段依然有效。

反之，重復(fù)激活健康小鼠的 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元即可誘發(fā)長(zhǎng)期的機(jī)械、冷痛超敏及痛相關(guān)負(fù)性情緒。

光纖記錄結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，這類(lèi)神經(jīng)元僅在傷害性刺激下被激活，慢性疼痛模型中其對(duì)機(jī)械、冷刺激的反應(yīng)顯著增強(qiáng)且活動(dòng)強(qiáng)度與疼痛相關(guān)逃避行為密切相關(guān)，提示 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元特異性調(diào)控慢性疼痛的發(fā)生與維持。

圖二 慢性機(jī)械痛特異性神經(jīng)環(huán)路的鑒定

作者以O(shè)PRM1+ RVMSC 神經(jīng)元為核心，通過(guò)示蹤和通路操控鑒定出驅(qū)動(dòng)慢性機(jī)械痛的脊髓-腦-脊髓多突觸環(huán)路：脊髓→丘腦腹后外側(cè)核（VPL）/丘腦后復(fù)合體（Po）→初級(jí)軀體感覺(jué)皮層（SS）→外側(cè)上丘（lSuC）→OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元→脊髓。

lSuC→OPRM1+ RVMSC通路：lSuC向OPRM1+ RVMSC提供90%以上的興奮性輸入，沉默該通路可逆轉(zhuǎn) SNI/CFA 小鼠的機(jī)械痛超敏，重復(fù)激活則誘導(dǎo)健康小鼠產(chǎn)生慢性機(jī)械痛，且該通路不參與痛覺(jué)的注意力調(diào)控和基礎(chǔ)生理功能（心率、呼吸、運(yùn)動(dòng)）。

SS→lSuC 通路：初級(jí)軀體感覺(jué)皮層（SS）是 lSuC 的主要上游輸入，沉默 SS→lSuC 通路可消除 SNI 誘導(dǎo)的機(jī)械痛超敏，重復(fù)激活則誘導(dǎo)健康小鼠產(chǎn)生慢性機(jī)械痛，而運(yùn)動(dòng)皮層（MOa）→lSuC 通路無(wú)此作用；且該通路的作用依賴(lài)于完整的 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元。

STT→VPL/Po→SS 通路

脊髓丘腦束（STT）通過(guò)兩條平行通路投射至 SS：STT→VPL→SS、STT→Po→SS，兩條通路功能冗余，單獨(dú)沉默其一對(duì)慢性機(jī)械痛無(wú)影響，同時(shí)沉默則可完全消除SNI誘導(dǎo)的機(jī)械痛超敏；

重復(fù)激活任一通路均可誘導(dǎo)健康小鼠產(chǎn)生慢性機(jī)械痛，且該作用依賴(lài)于 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元；該通路對(duì)健康小鼠的急性痛覺(jué)和無(wú)害觸覺(jué)辨別無(wú)顯著影響。

圖三 關(guān)鍵功能分離與通路調(diào)控機(jī)制

作者發(fā)現(xiàn)痛覺(jué)敏化與觸覺(jué)辨別的通路存在分離：

STT→VPL/Po→SS通路：特異性介導(dǎo)慢性機(jī)械痛，不參與觸覺(jué)辨別；

DCN→VPL 通路：特異性負(fù)責(zé)無(wú)害觸覺(jué)辨別（如紋理識(shí)別），沉默該通路可消除小鼠的紋理偏好，但其對(duì)急/慢性痛覺(jué)均無(wú)影響。

PAG→RVM 通路的功能表現(xiàn)為，PAG 對(duì) OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元的輸入以抑制性為主。通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)沉默 PAG 到 RVM 的興奮性通路后，健康小鼠的基礎(chǔ)痛覺(jué)以及 SNI 模型的機(jī)械痛敏均未發(fā)生明顯改變，說(shuō)明 PAG 主要參與鎮(zhèn)痛過(guò)程，而非慢性疼痛的調(diào)控。

這條脊髓-腦-脊髓環(huán)路具有高度特異性，只調(diào)控慢性機(jī)械痛，對(duì)熱痛敏沒(méi)有顯著作用。在炎癥痛和神經(jīng)病理性疼痛模型中，沉默環(huán)路中任意一個(gè)節(jié)點(diǎn)，都能有效消除機(jī)械痛敏，使痛覺(jué)閾值恢復(fù)正常。

總結(jié)

綜上，本研究首次完整揭示了外周損傷信號(hào)如何傳遞到 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元，鑒定出一條專(zhuān)門(mén)介導(dǎo)慢性機(jī)械痛的脊髓–腦–脊髓特異性環(huán)路，填補(bǔ)了慢性疼痛中樞機(jī)制的關(guān)鍵空白。

研究從功能上區(qū)分了急性痛與慢性痛、痛覺(jué)敏化與觸覺(jué)辨別各自的神經(jīng)通路，進(jìn)一步完善了痛覺(jué)調(diào)控理論，為理解慢性疼痛的特異性提供了直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

同時(shí)，本研究也為慢性機(jī)械痛提供了精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)高效、副作用小的鎮(zhèn)痛療法開(kāi)辟了新路徑，可避免傳統(tǒng)藥物對(duì)基礎(chǔ)痛覺(jué)和觸覺(jué)功能的干擾。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10296-y

小編的話(huà)：

你有沒(méi)有過(guò)這樣的經(jīng)歷：腳踝扭傷后，酸痛感卻賴(lài)著不走；明明牙已補(bǔ)好，卻總在深夜隱隱作痛。以前你可能覺(jué)得是身體在“矯情”。

現(xiàn)在科學(xué)家告訴你，這可能是大腦里有一條“停不下來(lái)的警報(bào)”回路被意外開(kāi)啟了。那些揮之不去的隱痛，不是你的錯(cuò)覺(jué)，而是脊髓到大腦再回到脊髓的特定神經(jīng)環(huán)路被“訓(xùn)練”得過(guò)于敏感了。

所以，如果你或身邊的人正被這種長(zhǎng)期的酸痛、隱痛困擾，可以把這篇文章轉(zhuǎn)給TA，然后告訴TA：科學(xué)家說(shuō)，他們快要找到關(guān)上那個(gè)“警報(bào)”的精準(zhǔn)開(kāi)關(guān)了。

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)分享