寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院黃長(zhǎng)順團(tuán)隊(duì)揭示MMP-2/9抑制逆轉(zhuǎn)術(shù)后認(rèn)知衰退

很多老年人在經(jīng)歷大手術(shù)后，會(huì)出現(xiàn)記憶力下降、注意力不集中等“術(shù)后腦子變糊涂”的現(xiàn)象，醫(yī)學(xué)上稱為術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND）。盡管很常見(jiàn)，但目前尚無(wú)有效預(yù)防或治療方法。

基于此，寧波大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科黃長(zhǎng)順研究團(tuán)隊(duì)在《Brain Research Bulletin》雜志發(fā)表了“Inhibition of MMP-2 and MMP-9 attenuates surgery-induced cognitive impairment in aged mice”揭示了抑制MMP-2和MMP-9可減輕老年小鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙。

本研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠在接受脛骨骨折手術(shù)聯(lián)合七氟烷麻醉后，海馬區(qū)MMP-2和MMP-9表達(dá)顯著升高，伴隨血腦屏障關(guān)鍵蛋白減少、膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化及術(shù)后認(rèn)知功能障礙。使用MMP-2/9抑制劑SB-3CT可有效逆轉(zhuǎn)上述變化，改善認(rèn)知損傷。結(jié)果表明，抑制MMP-2/9可通過(guò)保護(hù)血腦屏障完整性并減輕神經(jīng)炎癥，緩解術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND），提示其作為PND防治新靶點(diǎn)的潛力。

圖一 手術(shù)和SB-3CT對(duì)小鼠認(rèn)知行為的影響

作者首先采用新物體識(shí)別（NOR）和恐懼條件反射（FC）實(shí)驗(yàn)（）評(píng)估認(rèn)知功能。

為闡明SB-3CT對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能的影響，作者使用NOR和FC實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組小鼠的術(shù)后認(rèn)知表現(xiàn)。在NOR實(shí)驗(yàn)中，各組小鼠活動(dòng)能力無(wú)差異，但手術(shù)顯著降低了識(shí)別指數(shù)（RI），表明認(rèn)知受損；而SB-3CT治療能有效改善這一損傷。具體表現(xiàn)為：手術(shù)+溶劑組小鼠對(duì)新物體興趣減弱，探索時(shí)間不再優(yōu)于舊物體，而SB-3CT組則恢復(fù)了對(duì)新物體的偏好。

在恐懼條件反射（FC）實(shí)驗(yàn)中，四組基礎(chǔ)恐懼反應(yīng)一致。手術(shù)顯著損害了情境性和線索性恐懼記憶，而SB-3CT可顯著緩解線索性記憶損傷；對(duì)于情境性記憶，SB-3CT雖有改善趨勢(shì)，但與手術(shù)的交互作用不顯著。

綜上，抑制MMP-2/9（通過(guò)SB-3CT）能有效改善術(shù)后認(rèn)知功能，尤其在識(shí)別記憶和線索性恐懼記憶方面效果明確。

圖二 手術(shù)和SB-3CT對(duì)海馬CA1區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響

神經(jīng)炎癥是PND最關(guān)鍵的機(jī)制。

鑒于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化在神經(jīng)炎癥中的作用，作者采用免疫熒光法檢測(cè)海馬區(qū)Iba-1和GFAP的表達(dá)。對(duì)Iba-1表達(dá)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)果顯示手術(shù)處理和SB-3CT處理均具有顯著主效應(yīng)，且兩者之間存在顯著交互作用。對(duì)GFAP表達(dá)的分析也表明，手術(shù)處理和SB-3CT處理均具有顯著主效應(yīng)，并且二者之間同樣存在顯著交互作用。

與對(duì)照組溶劑處理小鼠相比，手術(shù)溶劑處理組小鼠海馬區(qū)Iba-1和GFAP的表達(dá)顯著升高；而SB-3CT治療可顯著抑制這種升高。

總結(jié)

本研究進(jìn)一步證實(shí)，PND中的BBB破壞和神經(jīng)炎癥與麻醉/手術(shù)后MMP-2和MMP-9的高表達(dá)密切相關(guān)。研究結(jié)果還表明，抑制MMP-2和MMP-9可通過(guò)增強(qiáng)血腦屏障完整性并抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而緩解麻醉/手術(shù)所引起的認(rèn)知功能下降。這一發(fā)現(xiàn)為未來(lái)PND的臨床預(yù)防和治療提供了新的方法和思路。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2023.110810

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