《Nature》發表鎮痛新突破：強效μ阿片受體藥物可實現“零負擔”止痛

疼痛早已成為影響人們生活質量最常見的健康問題。無論是術后康復、慢性疼痛，還是晚期癌痛，臨床都迫切需要安全又有效的鎮痛方案。μ-阿片受體激動劑，是目前鎮痛效果最強、應用最廣泛的一類藥物，能快速、強效阻斷痛覺信號，對中重度疼痛的緩解作用十分突出。但傳統阿片類藥物在強效止痛的同時，也伴隨著呼吸抑制、便秘、藥物耐受，甚至成癮等一系列不良反應。這不僅影響患者的正常用藥，也給公共衛生安全帶來不小的挑戰。如何在保留強效鎮痛優勢的基礎上，盡可能降低副作用，一直是疼痛治療領域亟待解決的關鍵問題。

2026年4月1日，美國國家藥物濫用研究所Michael Michaelides在《Nature》發表題為：“A μ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects”的研究工作。

核心聚焦：本研究從苯并咪唑類阿片類藥物（硝嗪類）中，篩選出了一款新型 μ阿片受體（MOR）超激動劑：DFNZ。它具有獨特的藥理特點：腦穿透性較弱，并且其擁有特殊的 MOR 時空信號傳導模式，同時呢，它對 MOR-GAL1 異聚體的效能有所降低。在嚙齒動物相關模型測試中，DFNZ表現出非常強效鎮痛作用，最重要的是，其完全沒有呼吸抑制、耐受性、依賴性及成癮風險等備受關注的傳統阿片類藥物不良反應。

FNZ 與 DFNZ 的MOR 結合特性與功能

FNZ 和 DFNZ 都是高選擇性、高效能的MOR超級激動劑。它們能與 MOR 強效結合，并且結合動力學穩定，重要的是，還能激活 MOR 下游的 Gi1、GoA 信號通路，同時招募β-arrestin，結果表明，二者的效能都超過了經典 MOR 激動劑DAMGO。

冷凍電鏡結構分析進一步顯示，FNZ 會在 MOR 的正構結合位點穩定結合，通過鹽橋與受體氨基酸殘基發生相互作用，也就是說，這種結構特點也幫助它對 MOR 具有高選擇性。

DFNZ 是 FNZ 的主要代謝產物，它保留了 FNZ 對 MOR 的選擇性和結合能力，但在信號傳導方面，與 FNZ 存在明顯差異。

DFNZ鎮痛效果如何

在大鼠熱板實驗中，FNZ 和 DFNZ 都展現出了顯著的鎮痛效果：其中 FNZ 效能極高，僅需低劑量（0.005mg/kg）就能實現長效鎮痛；DFNZ 的效能雖然約為 FNZ 的 1/60，但鎮痛作用明確且持久。

在小鼠 CFA 炎癥痛模型中，連續給予 FNZ（0.03mg/kg）或 DFNZ（1mg/kg），能夠有效逆轉炎癥引發的熱痛敏和機械痛敏，幫助小鼠恢復正常痛覺閾值，且反復給藥后未出現耐受性。

而在敲除 MOR 基因的小鼠中，DFNZ 沒有表現出任何鎮痛作用，這也證實了它的鎮痛效果，完全依賴于 MOR 的激活。

DFNZ的安全特性如何

當然，新藥物的安全性一直是十分受關注的指標，于是作者進一步評估了其安全性。

DFNZ具有突出的安全優勢：鎮痛劑量下不會導致腦缺氧（呼吸抑制相關指標），而芬太尼和高劑量FNZ均會顯著降低腦氧水平；連續給藥后，納洛酮誘發的撤藥反應極輕微，遠低于嗎啡；不會引發耐受性和機械痛敏，也不導致MOR密度下降（與芬太尼形成鮮明對比）。

此外，DFNZ能減少大鼠海洛因自給藥行為，自身強化效應弱，消退期反應快速消失，無復吸行為誘發，成癮風險極低，這些特性使其區別于傳統阿片類藥物。

研究意義

突破傳統認知：

證實高效能μ-阿片受體激動劑可兼具強效鎮痛與低不良反應，打破“高效能即高風險”的固有認知。

臨床價值：

DFNZ為疼痛治療提供安全新選擇，其低成癮、無呼吸抑制等特性，也為阿片類成癮維持治療開辟新方向。

機制創新：

揭示腦穿透限制、受體異聚體調控等影響阿片類藥物安全性的關鍵因素，為后續藥物研發提供新靶點。

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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