Science：以毒攻毒！這種豬瘟病毒蛋白，不僅逆轉癡呆，還能增強健康大腦記憶

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

認知障礙是當今社會面臨的重大健康挑戰。阿爾茨海默病、唐氏綜合征、衰老相關認知衰退等疾病，影響著全球數億人的生活質量。傳統的治療方法往往只能緩解癥狀，無法從根本上逆轉疾病進程。科學家們一直在尋找能夠真正修復大腦功能的新策略。

近年來，一個名為“整合應激反應”（Integrated Stress Response，ISR）的細胞信號通路逐漸進入研究視野。這個通路在正常情況下幫助細胞應對壓力，但當它持續過度激活時，卻會損害大腦的認知功能。

2026 年 4 月 2 日，抗衰老研究公司Altos Labs在國際頂尖學術期刊Science上發表了題為：Harnessing viral strategies to reverse cognitive dysfunction through the integrated stress response 的研究論文。

研究團隊通過研究人類智力障礙相關的 PPP1R15BR658C 基因突變，探究了持續的 ISR 激活如何影響認知表現。為了模擬這種狀況，我們生成了一條帶有致病等位基因插入的小鼠品系。這種突變破壞了 PPP1R15B?PP1 磷酸酶復合物的穩定性，導致持續的 ISR 激活、蛋白質合成受損以及長期記憶缺陷。研究團隊證明了 Ppp1r15bR658C 小鼠的認知和突觸損傷直接源于 ISR 激活。研究團隊進一步發現，來自非洲豬瘟病毒的 DP71L 蛋白，作為一種 PPP1R15B 的病毒同源物，是一種有效的泛 ISR 抑制劑。DP71L在唐氏綜合征、阿爾茨海默病和衰老小鼠模型中逆轉了認知和突觸缺陷，還能夠增強了健康小鼠的突觸可塑性和長期記憶。

這項研究不僅為多種認知障礙疾病的治療開辟了全新路徑，更揭示了一個驚人的事實——病毒在漫長的進化過程中發展出的“生存策略”，竟能被人類“借來”治療自身疾病。

什么是整合應激反應？

整合應激反應（ISR）是細胞在面臨應激壓力時啟動的一種自我保護機制。當細胞感受到壓力信號時，會通過磷酸化 eIF2 來調控蛋白質合成，暫時減少非必需蛋白的生產，同時促進應激相關蛋白的表達。

在神經系統中，ISR 的正常調控對突觸可塑性和記憶形成至關重要。適度的 ISR 激活有助于細胞適應環境變化，但持續過度的激活則會損害長期記憶的形成。

之前的研究發現，在多種神經系統疾病中，包括阿爾茨海默病、唐氏綜合征、帕金森病等，都存在 ISR 的慢性異常激活，因此被認為是導致認知功能障礙的核心機制之一。

基因突變揭示關鍵機制

在這項最新研究中，研究團隊首先關注到了人類基因組中的一個天然基因突變，該突變存在于磷酸酶輔助因子PPP1R15B中，可激活整合應激反應（ISR）并與智力障礙相關，攜帶該突變的人類患者表現出智力障礙、小頭畸形和生長遲緩等癥狀。

為了探究該基因突變如何導致認知障礙，研究團隊利用 CRISPR 基因編輯技術，構建了攜帶該突變的 Ppp1r15bR658C 小鼠模型。結果發現，R658C 突變破壞了 PPP1R15B 蛋白與磷酸酶 PP1 的正常結合。這種破壞導致 ISR 持續處于激活狀態，小鼠大腦中的蛋白質合成顯著下降，大腦海馬體的突觸可塑性受損，并表現出明顯的長期記憶障礙。

最關鍵的是，當研究團隊通過遺傳手段抑制 ISR 時，小鼠的記憶和突觸功能完全恢復正常，這直接證明了 ISR 的持續激活是導致認知損傷的根本原因。

從病毒中尋找“解藥”

既然 ISR 的過度激活是關鍵問題所在，那么，抑制 ISR 就可能成為治療認知障礙的有效策略。接下來，研究團隊開始尋找能夠高效抑制 ISR 的分子。

他們從 391 種進化上相關的同源蛋白中篩選，最終將目光鎖定在非洲豬瘟病毒編碼的DP71L蛋白上。這個發現本身就頗具戲劇性——一種導致豬類致命疾病的病毒，竟然攜帶著可能治療人類認知障礙的“解藥”。

DP71L 蛋白結構非常簡單，僅有 71 個氨基酸，由 PP1 和 eIF2 結合基序組成，是已知最小的磷酸酶輔助因子。通過冷凍電鏡技術，研究團隊發現，DP71L 的連接區形成了一個獨特的鹽橋結構，使其與 PP1 的結合力遠超人類同源蛋白。

進一步實驗顯示，DP71L 能夠高效抑制所有類型的 ISR 激活，其效果甚至優于一些臨床在研藥物。更令人震驚的是它在動物模型中的表現，在多種認知障礙小鼠模型中，研究團隊利用 AAV 載體將 DP71L 遞送至小鼠大腦中，僅單次注射就觀察到了強大的改善效果——唐氏綜合征小鼠的記憶和突觸缺陷被逆轉；阿爾茨海默病小鼠的記憶和突觸可塑性損傷得到修復；老年小鼠的記憶和社交行為明顯改善。

最令人興奮的是，即使在健康小鼠中，DP71L 同樣有效，能夠增強健康小鼠的長期記憶和突觸可塑性。這意味著DP71L 不僅能修復病變大腦，還能提升正常大腦的功能。

整合應激反應（ISR）的持續激活在多種神經功能障礙模型中導致認知能力下降，而 DP71L 能夠廣譜抑制 ISR，恢復阿爾茨海默病、唐氏綜合征、衰老小鼠模型的長期記憶，甚至還能增強健康小鼠的長期記憶。

科學意義與潛在應用

這項研究表明，多種神經系統疾病中持續的整合應激反應（ISR）的激活，會通過將腦細胞重新編程為適應不良狀態而導致認知和突觸功能受損。從治療角度來看，DP71L作為一種廣譜 ISR 抑制劑，能夠重置 ISR，為多種認知障礙疾病的治療提供了全新思路，甚至能增強健康小鼠的長期記憶。

該研究還提示，適度調控整合應激反應（ISR）可能是維持大腦健康的關鍵，ISR 的活性需要保持在一個精細的平衡點上——既不能過度激活導致認知損傷，也不能完全抑制影響正常的應激適應。

未來，隨著對 ISR 調控機制的深入理解，以及 DP71L 等分子的進一步開發，我們或許能夠真正實現從“治療癥狀”到“修復功能” 的轉變，讓無數受認知障礙困擾的人們重獲清晰思維和美好記憶。

這項研究更深遠的意義在于，它改變了我們對病毒的認知——病毒不僅是致病源，也可能是治療人類疾病的寶貴資源庫。在億萬年的進化過程中，病毒發展出了精妙的分子機制來操縱宿主細胞，而這些機制正被人類重新發現和利用。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea8782