浙江大學胡海嵐院士團隊最新研究，顛覆傳統認知

2025 年 11 月，浙江大學胡海嵐教授成功當選中國科學院院士。胡教授團隊深耕情緒和社會行為的神經編碼和調控機制研究，在國際頂級期刊連續取得突破性進展：

2011 年 9 月，團隊在Science期刊發表了題為：Bidirectional Control of Social Hierarchy by Synaptic Efficacy in Medial Prefrontal Cortex 的研究論文。該研究為內側前額葉皮層參與社會等級提供了直接證據，并表明社會等級具有可塑性，可以通過改變背內側前額葉皮層錐體細胞的突觸強度來調節。

2013 年 8 月，團隊在Science期刊發表了題為：βCaMKII in Lateral Habenula Mediates Core Symptoms of Depression 的研究論文。該研究表明，βCaMKII 是外側韁核神經元功能的強大調節因子和抑郁癥的關鍵決定因子。

2017 年 7 月，團隊在Science期刊發表了題為：History of winning remodels thalamo-PFC circuit to reinforce social dominance 的研究論文。該研究首次發現哺乳動物大腦中介導「勝利者效應」的神經環路 — 中縫背側丘腦投射到前額葉皮層的神經環路，為研究社會等級的形成和穩定提供了新的思路和方法，也為對輸贏決定、社會等級認知等神經環路進行更為細致的研究提供了新的靶點腦區。

2018 年 2 月，團隊在Nature期刊同期發表兩篇研究論文：1. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression；2. Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression。本研究首次揭示了外側韁核的一種特殊放電方式 —— 簇狀放電是抑郁癥發生的充分條件，而氯胺酮的作用正是有效阻止這一腦區的簇狀放電。氯胺酮快速阻斷 LHb 的爆發性放電可能會解除下游多巴胺能和血清素能神經元的抑制，從而迅速改善情緒。

2023 年 2 月，團隊在Cell期刊發表題為：Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss 的研究論文。這項研究揭建立了優勢等級下降導致抑郁樣行為的動物模型，并揭開了其中的關鍵神經機制。

2023 年 10 月，團隊在Nature期刊發表了題為：Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb 的研究論文。這項研究不僅完善了團隊首次提出的以外側韁核為核心的氯胺酮抗抑郁作用機制，而且還為優化氯胺酮的臨床用藥策略，開發新型用藥方案提供了理論指導。

2024 年 8 月，團隊在Science期刊發表題為：Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant 的研究論文。進一步回答了外側韁核為什么成為了氯胺酮作用首先靶向的腦區，為研究氯胺酮的抗抑郁神經機制提供了全新的視角，為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發提供了理論支持。

2025 年 4 月，團隊在Cell期刊發表了題為：Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors 的研究論文。該研究系統解析了壓力導致抑郁的神經膠質動態交互機制，并揭示了 NE 在抑郁癥中看似矛盾的角色背后的核心機制：NE 調控的關鍵不在于「總量多少」，而在于「釋放節奏」，揭示情緒「崩盤」導致抑郁的核心機制。

2026 年 3 月，這篇發表于Cell Research的最新研究 Social status impacts T-cell responses through synapse strength in the prefrontal cortex 由浙江大學胡海嵐教授與荷蘭阿姆斯特丹大學 Helmut W. Kessels 教授團隊合作完成，在前期工作基礎上，首次揭示了社會地位通過前額葉皮層突觸強度調控外周 CD8+T 細胞免疫應答的神經機制，填補了社會等級與個體免疫差異之間神經調控通路的研究空白，為理解社會不平等引發的健康問題提供了全新的生物學視角。

圖一：文章來源

研究團隊通過管道測試以及超聲求偶鳴叫驗證，確定了群居雄性小鼠的社會等級，發現社會地位與體型、基礎睪酮水平無關，睪酮與社會地位的相關性僅存在于不穩定的等級結構中。在皮質酮水平方面，排名最末（第四名）的小鼠相對皮質酮水平顯著高于第一名，尤其在等級完全穩定的群體中這一差異更為明顯。相比之下，以脾臟去甲腎上腺素濃度為指標的交感神經系統基礎活性則未受社會地位影響。

圖二：集群飼養小鼠的社會等級結構與激素水平特征

研究團隊采用靶向激活 CD8+ T 細胞的 DNA 疫苗策略，通過皮內紋身法給小鼠接種編碼 HSV 糖蛋白 B 優勢表位的質粒（后腿三次、間隔兩天），經 MHC 四聚體染色和流式細胞術檢測抗原特異性 T 細胞占比。激素干預實驗顯示，皮質酮顯著抑制外周血淋巴細胞基礎水平并嚴重削弱疫苗誘導的 T 細胞擴增；睪酮僅輕度抑制基礎淋巴細胞，對疫苗擴增無顯著影響。各等級小鼠的基礎 T 細胞水平無差異，與激素水平差異不足以影響該指標的結論一致。疫苗接種后，抗原特異性 CD8+ T 細胞占比于第 12 天達峰值，其中第二名小鼠該指標平均比其他等級高出 60%，絕對水平顯著高于第一名和第四名，相對水平顯著高于其余三個等級，且該優勢在穩定與不穩定等級中均存在。盡管疫苗誘導的 T 細胞擴增對皮質酮高度敏感，但相對皮質酮水平與 T 細胞應答強度無顯著相關性。為排除抗原特異性，團隊以卵清蛋白優勢表位重復實驗，第二名小鼠仍表現出最強的 T 細胞擴增。

圖三：社會等級排名第二的小鼠表現出更強的抗原特異性 T 細胞應答

團隊以 GluA1 為切入點探究社會等級相關 T 細胞應答的腦內機制，因 GluA1 高表達于神經系統、淋巴組織無表達，且其敲除（GRIA1?/?）小鼠存在 LTP 和適應性行為缺陷，故構建該模型開展實驗。四只同窩 GRIA1?/? 小鼠的管測實驗顯示，其可形成社會等級但穩定性低于野生型，管測結果與求偶鳴叫量顯著相關，且對抗耗時均更短、與等級無關；各等級間外周血淋巴細胞占比無差異，基礎皮質酮僅第二、三名間有輕微差異，疫苗接種后各等級 gB 特異性 CD8+ T 細胞擴增無顯著差異，證實 GluA1 表達是第二名小鼠 T 細胞應答優勢的必要條件。為進一步驗證，團隊構建含野生型、敲除型、雜合型各 1、1、2 只的混合群體，發現敲除型始終處于末位，野生型多為第二名，說明 GluA1 缺失導致社會競爭劣勢，且全腦 GluA1 表達非榜首必要條件；該群體中各等級、各基因型的基礎皮質酮及淋巴細胞均無差異，疫苗接種后第二名仍具 T 細胞應答優勢，且 T 細胞應答呈野生型＞雜合型＞敲除型的基因劑量依賴性，與糖皮質激素無關，提示全腦突觸可塑性增強可提升 T 細胞應答，但二者因果關系尚不明確。

為探究 dmPFC 中 GluA1 對 T 細胞應答的調控機制，研究團隊通過電生理發現 GRIA1 敲除小鼠 dmPFC 的 PL 區第 5 層興奮性神經元突觸強度顯著弱于野生型，雜合型居中；通過 AAV 在敲除小鼠 dmPFC 的 PL 區特異性表達 GluA1，可顯著增強該突觸強度。將病毒注射后的敲除小鼠群居飼養，發現 dmPFC 中 GluA1 表達偏向第 5 層的小鼠社會地位更高，偏向第 2/3 層則更低，且該表達不影響皮質酮及基礎 CD8+ T 細胞水平；疫苗接種后，各等級小鼠 T 細胞擴增無差異，但 dmPFC 表達 GluA1 的小鼠 T 細胞應答顯著增強。將注射 AAV 的敲除小鼠孤養，證實 dmPFC 表達 GluA1 不影響基礎應激及免疫指標，且疫苗接種后該組小鼠抗原特異性 T 細胞擴增水平整體更高，說明 dmPFC 突觸可獨立于社會行為調控 T 細胞應答。為排除外源抗原干擾，團隊分別在 dmPFC 和初級軀體感覺皮層（S1）表達 GluA1 并孤養，結果顯示 dmPFC 組 T 細胞擴增顯著強于 S1 組，證實該調控具有腦區特異性。整合數據發現，T 細胞水平與 dmPFC 的 PL 區 GluA1 表達占比呈正相關，且僅存在于第 5 層神經元，證實增強 dmPFC 興奮性突觸強度可促進疫苗誘導的 T 細胞擴增，明確了二者間的機制性關聯。

研究團隊利用化學遺傳學進一步探究 dmPFC 神經元活性對 T 細胞應答的調控作用。向野生型小鼠 dmPFC 的 PL 區雙側注射興奮性 DREADD（hM3Dq）或對照，接種 gB 疫苗后于 T 細胞擴增關鍵期注射 DCZ 激活神經元，結果顯示激活組小鼠的 gB 特異性 T 細胞水平顯著高于對照組，聯合注射 β-受體阻斷劑普萘洛爾后該增強效應仍存在，排除交感神經介導；而抑制性 DREADD 實驗顯示抑制 dmPFC 神經元活性使 T 細胞擴增呈下降趨勢，證實該腦區神經元活性可調控抗原特異性 T 細胞應答。為探究機制，團隊對脾臟 CD8+ T 細胞進行轉錄組測序，發現激活 dmPFC 神經元后 192 個基因顯著上調、102 個顯著下調；KEGG 分析顯示 p38 MAPK 通路顯著激活（該通路促進 CD8+ T 細胞增殖與存活），Hspa1a 和 Hspa1b（Hsp70）高倍上調，靜息 T 細胞標志物 IL7R、CXCR4 下調，活化標志物 CD74 及效應 T 細胞相關 CD8a 上調。上述基因表達變化表明，激活 dmPFC 神經元可通過 p38 MAPK 通路及相關基因促進 CD8+ T 細胞增殖與存活，最終提升脾臟中活化效應 T 細胞水平。

圖四：對背內側前額葉皮層神經元的化學遺傳學調控影響 CD8+T 細胞的活化與基因表達

本研究首次構建「社會等級 —dmPFC 突觸 — 外周免疫」因果關聯，明確 dmPFC 突觸強度調控外周 CD8+ T 細胞應答的分子機制，推動多學科交叉融合。該研究顛覆了「地位越高，免疫越強」的線性認知，揭示了社會等級中等（第二名）的個體可能擁有最佳的適應性免疫應答，且該效應由 dmPFC 這一特定神經環路機制驅動，而非簡單的支配地位或社會壓力強弱所致。dmPFC 可作為社會不平等相關免疫異常的潛在干預靶點，靶向 GluA1 或 p38 MAPK 通路調控 dmPFC 突觸可塑性，可為改善弱勢群體免疫功能、優化疫苗研發與免疫治療提供實驗依據，也為解析社會環境下機體免疫適應機制開辟新方向。

結語

從社會等級調控神經環路到情緒障礙的神經機制，再到社會環境對免疫系統的影響，胡海嵐團隊的系列研究不斷拓展人們對「大腦 — 行為 — 機體功能」之間復雜關系的理解。本研究進一步揭示了社會地位可通過背內側前額葉皮層突觸強度影響外周 CD8? T 細胞應答，構建起連接社會環境、神經環路與免疫功能的關鍵橋梁，為解釋社會因素如何轉化為生物學差異提供了新的理論框架。

正如胡海嵐在 Cell Press 采訪中所強調的，多學科交叉為理解復雜腦功能提供了獨特視角。從分子遺傳學到系統神經科學的跨領域探索，使其團隊能夠在情緒、社會行為及其神經機制研究中不斷取得突破。展望未來，隨著神經科學、免疫學與精準醫學的深度融合，人類對腦疾病和相關系統性疾病的機制認識將持續深化，為開發新的治療策略和干預手段奠定重要基礎。

參考文獻：Xiong, H., Amado-Ruiz, D., Lodder, T.R. et al. Social status impacts T-cell responses through synapse strength in the prefrontal cortex. Cell Res (2026).

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-026-01235-7

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