Nature子刊：劉如謙團隊通過體內堿基編輯，挽救致命罕見遺傳病

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

澤爾韋格譜系障礙（Zellweger spectrum disorder，ZSD）是一種罕見的、嚴重的、常染色體隱性遺傳疾病，屬于過氧化物酶體病。該疾病由編碼過氧化物酶體穩態所需的過氧化物酶的 13 個 PEX 基因中的任何一個的雙等位基因功能缺失突變所引起，過氧化物酶體作為細胞內部的“垃圾處理廠”和“化工廠”，對于細胞代謝和信號轉導至關重要，在肝臟、神經系統和感覺系統的發育和功能中發揮著關鍵作用。

在所有的 ZSD 患者中，約有 30% 攜帶了 PEX1-p.G843D（c.2528G>A）等位基因，是 ZSD 中最常見的致病突變，患者表現出慢性肝病，可逐步發展為肝硬化、肝細胞癌以及神經健康狀況惡化（包括發育遲緩、智力障礙、進行性視力和聽力喪失等）。

2026 年 4 月 14 日，劉如謙教授團隊在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發表了題為：In vivo base editing rescues liver pathophysiology and peroxisome dysfunction in a mouse model of Zellweger spectrum disorder 的研究論文。

該研究表明，通過腺相關病毒（AAV）或脂質納米顆粒（LNP）遞送的體內堿基編輯療法，均可成功修復澤爾韋格譜系障礙（ZSD）小鼠模型中的肝臟病理生理學和過氧化物酶體功能障礙。這些結果表明，在不同年齡段實施肝臟堿基編輯可能使澤爾韋格譜系障礙（ZSD）患者獲益，并為開發針對多種過氧化物酶體疾病的根本原因的精準基因療法奠定了基礎。

在這項最新研究中，研究團隊報告了一種腺嘌呤堿基編輯（Adenine Base Editing）策略的開發與應用，該策略成功矯正了已建立的純合 Pex1-p.G844D 澤爾韋格譜系障礙（ZSD）小鼠模型，該小鼠模型展現出與人類患者相似的肝臟病理特征和代謝功能障礙。

通過向新生及 4 周齡小鼠模型靜脈注腺相關病毒 9 型（AAV9）遞送的腺嘌呤堿基編輯器 ABE8e-V106W，在肝臟整體實現了高達 60% 的致病等位基因矯正。

結果顯示，堿基編輯通過恢復過氧化物酶體功能，有效消除了極長鏈脂肪酸、支鏈脂肪酸以及有毒 C27 膽汁酸中間體的大量累積。在血液、肝臟及腦組織中，具有蓄積毒性的支鏈脂肪酸植烷酸的升高水平得以恢復正常。此外，對純合 Pex1-p.G844D 小鼠模型的治療，使肝臟轉錄組和組織病理學呈現漸進性、劑量依賴性的正常化，并伴隨體重的增加。

研究團隊進一步探索了非病毒載體的遞送效果，使用脂質納米顆粒（LNP）向 4 周齡小鼠模型遞送 ABE8e-V106W 的 mRNA，同樣在 27% 的肝臟細胞中實現了 Pex1-p.G844D 等位基因的矯正。

此外，在人類患者來源的成纖維細胞中，堿基編輯成功矯正了超過 80% 的 PEX1-p.G843D 等位基因，并恢復了過氧化物酶體穩態。

在安全性方面，全基因組水平的實驗與計算脫靶分析顯示，在小鼠和人類基因組中僅發現極微量的脫靶堿基編輯。

總的來說，這些結果表明，在不同年齡段實施肝臟堿基編輯可能使澤爾韋格譜系障礙（ZSD）患者獲益，并為開發針對多種過氧化物酶體疾病的根本原因的精準基因療法奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-026-01651-5