Cell：高璞/高昂合作揭示細胞膜損傷的全新模式——縱向膜剪切，啟動自毀程序，抵抗病毒傳播

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在微生物世界中，細菌與噬菌體（感染細菌的病毒）之間的攻防戰從未停歇。為了生存，細菌進化出了多種精妙的免疫防御系統。其中，CBASS（基于環狀寡核苷酸的抗噬菌體信號系統）是細菌和古菌中廣泛存在的一種核心抗病毒策略，它被認為是哺乳動物cGAS-STING先天免疫通路的進化祖先。

目前已知CBASS系統中最常見的效應蛋白是跨膜蛋白，然而，其具體作用機制，目前仍不清楚。

2026 年 4 月 17 日，中國科學院生物物理所高璞團隊與北京理工大學高昂團隊合作（高藝娜、李肇隆、周昱菲為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：2'3'-cGAMP-induced membrane shearing promotes broad antiphage immunity 的研究論文。

該研究系統揭示了原核生物中 2'3'-cGAMP 的生成方式、其特異性驅動下游跨膜效應蛋白發生聚集變構和高階裝配的機制，以及由此觸發的一種此前未被認識的全新的膜損傷模式——縱向膜剪切，從而破壞細菌自身細胞膜，觸發細胞死亡，與入侵的噬菌體“同歸于盡”，阻止其進一步傳播。

這項工作不僅拓展了我們對天然免疫信號體系進化多樣性及其普適設計原則的認識，也為理解膜蛋白如何重塑并破壞生物膜提供了新視角。

從信號到死亡：一條精密的防御流水線

CBASS 系統的運作就像一條精密的防御流水線。當噬菌體入侵時，細菌內的 CD-NTase 酶（類似于哺乳動物的 cGAS 酶）會檢測到異常，并合成一種名為2'3'-cGAMP的環狀二核苷酸信號分子。這個信號分子隨后被下游的效應蛋白識別，最終觸發細胞的“自毀”程序，與入侵的噬菌體“同歸于盡”。

在眾多效應蛋白中，跨膜蛋白是最主要的一類，存在于超過 40% 的 CBASS 系統中。它們被預測能夠破壞細胞膜，但具體機制一直是個謎。

關鍵發現：逐步組裝與縱向膜剪切

在這項最新研究中，研究團隊聚焦于其中一種代表性蛋白——來自蘇云金芽孢桿菌的3TM-SAVED效應蛋白。

研究團隊利用冷凍電鏡技術，首次完整解析了 3TM-SAVED 效應蛋白從“待機”到“激活”的全過程，并發現了一種全新的膜破壞機制。

1、高度特異性的激活

該研究發現，上游的 CD-NTase 酶能合成與哺乳動物 cGAS 酶產物完全相同的 2'3'-cGAMP。這個信號分子就像一把特制的鑰匙，能精準地打開 3TM-SAVED 這把“鎖”。其他結構類似的環狀二核苷酸則無法有效激活它。

2、逐步的“變形記”

在沒有信號分子時，3TM-SAVED 以穩定的單體形式存在。一旦結合 2'3'-cGAMP，它便開啟了一場快速的形態劇變——

第一步：形成瞬態二聚體。兩個單體蛋白通過跨膜區和胞內的 SAVED 結構域相互結合，形成一個對稱的二聚體中間體。這個二聚體結構清晰展示了信號分子如何像“分子膠水”一樣，橋接并穩定兩個 SAVED 結構域。

第二步：組裝成高階絲狀體。二聚體并不穩定，它們會進一步首尾相連，組裝成延伸的絲狀結構。這是實現膜破壞功能的關鍵形態。

3、前所未有的破壞機制：縱向膜剪切

最令人驚訝的發現在于絲狀體如何破壞細胞膜，傳統的膜破壞蛋白通常通過膜打孔或膜溶解實現。而 3TM-SAVED 絲狀體采用了一種截然不同的策略——縱向膜剪切。

在絲狀體結構中，蛋白的跨膜結構域和兩親性發夾結構發生了重排，它們排列成兩列具有相反疏水/親水面的垂直偏移陣列。當這個絲狀體在膜上組裝時，就像一把“分子犁”插入脂質雙層，沿著絲狀體組裝軸，將細胞膜垂直“剪切”，導致細胞膜被分裂成兩個錯位的脂質層（上下錯位的脂質層并未完全分離，而是仍由蛋白纖維以一定方式松散連接），從而形成線性排列的孔洞，這些孔洞能夠允許水、離子和小分子通過，最終導致膜通透性增加并觸發細胞死亡。

意義與展望：連接兩域的免疫橋梁

這項研究的突破性意義在于：

• 揭秘了長期未知的機制：首次闡明了 CBASS 系統中最主要的效應蛋白——跨膜蛋白是如何將信號識別轉化為膜破壞和免疫激活，填補了該領域的知識空白。

• 定義了一種全新的膜破壞范式：“縱向膜剪切”機制的發現，為理解跨生命域的膜破壞的原理增添了全新章節，其可能廣泛存在于其他跨膜防御蛋白中。

• 揭示了深刻的進化聯系：細菌合成 2'3'-cGAMP 的機制與哺乳動物 cGAS 酶高度相似，而跨膜效應蛋白的激活也可能為理解更復雜的真核免疫系統（例如 cGAS-STING 通路下游的膜重塑事件）提供線索。

此外，理解細菌這種“自毀式”防御的精細調控機制，不僅加深了我們對生命進化史上免疫系統起源的認識，也可能為未來開發新型抗菌或抗病毒策略提供靈感。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00344-2