AI賦能抗體設計：西北工業大學彭佳杰團隊開發雙階段GPT框架，實現治療性抗體的多屬性高效優化

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

要實現抗體的治療潛力，需要同時優化其多種特性，包括抗原結合特異性、黏度、清除率和免疫原性等。然而，目前用于此類任務的方法耗時且耗費資源，往往難以平衡這些特性。

2026 年 4 月 15 日，西北工業大學計算機學院彭佳杰團隊聯合北京大學戴慧教授團隊、天津大學郝建業教授團隊（西北工業大學謝東娜為論文第一作者），在 Nature 子刊Nature Computational Science上發表了題為：DualGPT-AB: a dual-stage generative optimization framework for therapeutic antibody design 的研究論文。

該研究提出了雙階段條件生成式蛋白質語言模型新框架——DualGPT-AB，專為多屬性協同優化的治療性抗體設計而打造。該框架突破傳統抗體設計難以兼顧抗原結合特異性、黏度、免疫原性等多個成藥屬性約束的瓶頸，在靶向HER2的抗體優化任務中實現性能躍升，實驗驗證獲得殺傷活性優于赫賽汀（Herceptin）的候選抗體，為 AI 驅動的抗體藥物開發提供高效、可擴展的新范式。

抗體設計：多目標優化的難題

治療性抗體需要同時具備多種優良特性：不僅要能特異性結合靶抗原（例如 HER2），還要有良好的成藥性，包括低粘度、合適的清除率、高穩定性、良好溶解性和低免疫原性等。其中，抗體重鏈互補決定區 3（CDRH3）是決定抗原結合特異性的關鍵區域，其設計尤為復雜。

傳統方法往往采用多步篩選或線性加權的方式處理這些屬性，但難以有效平衡多個目標，且忽略了屬性間的內在關聯。這導致設計過程耗時耗力，成功率有限。

DualGPT-AB：雙階段智能設計框架

在這項最新研究中，研究團隊開發了一種用于治療性抗體設計的DualGPT-AB，其核心在于采用了雙階段條件生成預訓練 Transformer（GPT）框架，巧妙結合了生成式 AI 與強化學習。

第一階段：基礎學習

研究團隊首先從 Observed Antibody Space（OAS）數據庫中獲取大量 CDRH3 序列，并用三個基礎屬性（FvNetCharge、FvCSP、HISum）進行標注，訓練一個“先驗 GPT”。這個模型學會了生成滿足這三個基礎屬性的序列，為后續優化打下堅實基礎。

第二階段：強化探索

在第二階段，研究團隊引入強化學習策略，以先驗 GPT 為基礎初始化智能體。通過 2000 次迭代，智能體不斷探索序列空間，生成的新序列用五個擴展屬性（增加 HER2 特異性和 MHCIIminPR）進行評估和獎勵。這些高質量序列構成新的訓練集，用于訓練“增強 GPT”。

這種雙階段設計，有效解決了數據稀缺問題：先驗 GPT 提供穩定起點，避免強化學習初期的冷啟動問題；強化學習則引導模型探索更優序列區域，實現多屬性協同優化。

DualGPT-AB 的工作流程

實驗結果：顯著優勢與驗證

性能對比

在生成 10000 個獨特序列的測試中，DualGPT-AB 的成功率（同時滿足所有五個屬性）達到 78.2%，顯著優于其他先進方法。例如，比第二名的 AdaLead 高出 37.8 個百分點。即使排除單個屬性進行測試，DualGPT-AB 也表現出更強的穩健性。

高質量抗體庫

研究團隊用 DualGPT-AB 構建了包含 1274 個高溶解度 CDRH3 序列的候選庫。序列分析顯示，Herceptin（赫賽汀）CDRH3 中的 G103、Y105、A106、F107 和 D108 等殘基高度保守，這些位置對 HER2 結合至關重要。同時，生成的序列在氨基酸組成上呈現獨特特征：半胱氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和酪氨酸含量更高，這可能有助于優化親水性和溶解度。

結合親和力驗證

從候選庫中隨機選擇 100 個抗體進行結合親和力預測，結果顯示超過一半的抗體預測結合力與 Herceptin 相當，其中 8 個抗體甚至表現出更強的預測結合力。通過 AlphaFold3 和 AREA-AFFINITY 預測，最佳抗體的結合親和力（-log??K_D=9.13）超過了 Herceptin（-log??K_D=8.84）。

濕實驗驗證

研究團隊對 9 個設計的候選抗體進行了體外實驗驗證。其中兩個抗體（CDRH3_39 和 CDRH3_68）表現出高 HER2 結合親和力，并通過了表面等離子體共振（SPR）和酶聯免疫吸附試驗（ELISA）確認。更重要的是，抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）實驗表明，這些設計的候選抗體具有強大的抗腫瘤活性，其中一個候選抗體 CDRH3_39 甚至比 Herceptin 效果更佳。

CDRH3_39、CDRH3_68 與赫賽汀的 HER2 結合能力和抗腫瘤活性對比

展望：AI 驅動抗體研發新范式

DualGPT-AB 框架的成功不僅體現在其高性能上，更在于它提供了一種可擴展的抗體設計范式。通過將目標屬性表示為可學習的嵌入向量，模型能夠捕捉序列與屬性間的復雜關系；而雙階段優化策略則平衡了探索與利用，在廣闊的設計空間中高效導航。

這項研究標志著AI在治療性抗體設計領域邁出了重要一步。隨著算法的不斷優化和數據的持續積累，AI驅動的抗體研發有望加速新藥發現進程，為癌癥等疾病患者帶來更多高效、安全的治療選擇。未來，類似框架還可能擴展到其他蛋白質設計領域，開啟計算生物學的新篇章。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43588-026-00976-0