AACR最大贏家！胰腺癌“癌王”突破只是冰山一角，RAS藥物的黃金時代來了

上周 Revolution Medicines 甩出胰腺癌 III 期數據的時候，我就知道這屆 AACR 他們絕對是全場最亮的星。但我沒想到，這家灣區 Biotech 的野心，遠不止一個二線適應癥的勝利。

4 月 21 日，圣地亞哥的 AACR 會場，RevMed 一口氣扔出了三組重磅數據：daraxonrasib 一線胰腺癌單藥、聯合化療的 I/II 期結果，zoldonrasib 治療非小細胞肺癌的 II 期數據，還有下一代催化 RAS 抑制劑 RM-055 的臨床前進展。

RevMed 首席開發官 Alan Sandler 在會場接受我專訪時說：“二線的成功，只是冰山一角。”

這句話我深以為然。當整個行業都在為 “癌王” 終于有了能顯著延長生存期的靶向藥歡呼時，很少有人注意到，RevMed 已經悄悄搭好了覆蓋 RAS 全譜系、全病程、甚至提前布局耐藥問題的完整管線。而這，才是他們能在一周內狂攬 22 億美元融資的真正底氣。

從二線到一線，daraxonrasib 徹底改寫胰腺癌治療史

就在一周前，RevMed 公布了 daraxonrasib 治療經治轉移性胰腺癌的 III 期頂線數據，中位總生存期比化療延長了整整 6 個月。這是胰腺癌史上從未有過的突破。

要知道，過去幾十年里，這個 “癌中之王” 的 5 年生存率一直徘徊在 10% 左右。絕大多數患者確診時已是晚期，化療是唯一的選擇，中位生存期往往不足一年。無數藥企折戟于此，胰腺癌幾乎成了腫瘤藥研發的 “墳場”。

而這次 AACR 公布的一線數據，更是把行業的期待值拉到了頂點。

在 38 例初治轉移性胰腺癌患者中，daraxonrasib 單藥的客觀緩解率（ORR）達到 47%，疾病控制率（DCR）高達 92%；83% 的患者存活超過 6 個月，71% 的患者在 6 個月時仍未出現疾病進展。

當它與化療聯用時，數據更加驚艷：40 例患者的ORR 提升至 58%，6 個月總生存率達到 90%，無進展生存率 84%。

對比一下目前胰腺癌一線標準治療的 ORR（約 30%）和 6 個月 OS（60%-70%），這個差距一目了然。現場不少專家私下和我交流時都表示，不出意外的話，daraxonrasib 將在未來 1-2 年內，徹底改寫胰腺癌的一線治療標準。

不一樣的 RAS 抑制劑：用 “膠水” 粘住激活態的 RAS

很多人可能會問，現在已經有安進的 Lumakras 和 BMS 的 Krazati 兩個 RAS 抑制劑上市了，為什么 daraxonrasib 能引發這么大的轟動？

答案很簡單：它走了一條完全不同的路。

第一代 RAS 抑制劑都是針對 G12C 突變的共價抑制劑，只能結合處于失活狀態的 RAS 蛋白。但 RAS 蛋白 90% 以上的時間都處于激活狀態，這就導致第一代藥物的療效大打折扣，而且只能覆蓋 G12C 這一個突變亞型。

而 daraxonrasib 是全球首個Ras (ON) 抑制劑。它不直接結合 RAS，而是像 “膠水” 一樣，把激活狀態的 RAS 蛋白和親環蛋白 A 粘在一起，直接關閉它驅動細胞生長和分裂的能力。

“這是一種完全不同的化學結構，” 賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心主任、AACR 候任主席 Robert Vonderheide 在會場邊和我聊道，“就在幾年前，我們還認為 RAS 是絕對不可成藥的靶點。現在，我們不僅有了藥，還有了更好的藥。”

更重要的是，daraxonrasib 能覆蓋多個 RAS 突變亞型，而不僅僅是 G12C。這意味著它能惠及更多患者 —— 要知道，90% 以上的胰腺癌都攜帶 RAS 突變，而其中 G12D 突變占了一半以上，這恰恰是第一代 RAS 抑制劑無法覆蓋的空白。

不止一個爆款藥：RevMed 的 RAS 帝國野心

但 RevMed 最厲害的地方，從來不是做一個爆款藥，而是搭建一個平臺。

很多人都好奇，既然 daraxonrasib 已經能覆蓋 G12C 突變，為什么 RevMed 還要單獨開發一個只針對 G12C 的 zoldonrasib？

Sandler 的回答很實在：“給醫生更多選擇。”

這次 AACR 上公布的數據顯示，zoldonrasib 在經治非小細胞肺癌患者中的ORR 達到 52%，中位無進展生存期長達 11.1 個月。這個數據已經超過了目前所有已上市的第一代 G12C 抑制劑。基于此，RevMed 計劃今年啟動 zoldonrasib 治療肺癌的 III 期臨床試驗。

而且，兩個藥物的安全性譜不同，和其他療法的聯合潛力也不一樣。更瘋狂的是，RevMed 正在測試 daraxonrasib 和 zoldonrasib 的無化療聯合方案—— 這是全球唯一一家能做這件事的公司。

“如果這個方案成功，很多患者將徹底擺脫化療的痛苦，”Sandler 說，“我們會讓數據說話。”

如果說雙藥聯合是 RevMed 的 “現在”，那么 RM-055 就是他們的 “未來”。

這次會議上，RevMed 首次公布了下一代催化 RAS 抑制劑 RM-055的臨床前數據。和前兩代抑制劑不同，RM-055 不僅能抑制激活的 RAS，還能把已經激活的 RAS “翻轉” 回失活狀態。

這意味著什么？

意味著它能解決 RAS 抑制劑最頭疼的問題 ——耐藥。

“腫瘤非常聰明，”Sandler 解釋道，“當你用藥物抑制了一部分 RAS，它們就會瘋狂地產生更多的 RAS 蛋白來抵消藥物的作用。這是目前 daraxonrasib 最主要的耐藥機制。”

而 RM-055 的出現，就是為了堵上這個漏洞。臨床前數據顯示，它在胰腺癌、肺癌和結直腸癌模型中都表現出了持續的抗腫瘤活性，并且能克服對現有 RAS 抑制劑的耐藥。

“我們在 daraxonrasib 還沒獲批的時候，就已經開始研發下一代藥物了，”Sandler 告訴我，“這就是我們能保持領先的原因。”

RAS 浪潮已至，誰能笑到最后？

當然，RAS 賽道現在已經擠滿了玩家。這次 AACR 上，Clasp Therapeutics、Verastem Oncology、BlossomHill Therapeutics 等多家公司都展示了各自的 RAS 抑制劑臨床前數據。

但不可否認的是，RevMed 目前處于絕對的領先地位。他們不僅有最快進入 III 期的 daraxonrasib，還有最完整的管線布局 —— 從一線到后線，從單藥到聯合，從現在到下一代耐藥解決方案。

這也是為什么投資者愿意在一周內給他們砸 22 億美元。他們投的不是一個藥，而是整個 RAS 時代的門票。

從 1982 年 RAS 癌基因被發現，到 2021 年第一個 RAS 抑制劑獲批，人類用了 39 年。 從第一個 RAS 抑制劑，到能覆蓋多個突變、顯著延長胰腺癌患者生存期的 daraxonrasib，我們只用了 5 年。

科學的進步，從來都是厚積薄發。

RAS 的故事告訴我們，沒有永遠不可成藥的靶點，只有還沒找到的方法。 而 RevMed 的故事告訴我們，在生物醫藥這個行業，真正的護城河從來不是一個爆款藥，而是持續創新的能力和提前布局的眼光。

接下來的 1-2 年，我們會看到 daraxonrasib 陸續獲批二線、一線胰腺癌適應癥，看到 zoldonrasib 沖擊肺癌市場，看到 RM-055 進入臨床。

RAS 藥物的黃金時代，才剛剛拉開序幕。

參考來源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-revolution-rolls-pancreatic-cancer-ras-wave-rises

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